AKT与EZH2联合抑制：诱导三阴性乳腺癌细胞死亡的新策略

本研究针对三阴性乳腺癌(TNBC)治疗难题，通过联合抑制蛋白激酶B(AKT)和zeste同源物2增强子(EZH2)，成功诱导肿瘤细胞凋亡。研究发现AKTi与EZH2i协同作用可促进GATA3表达，激活IL-6/JAK1-STAT3/BMF通路，使60%的TNBC细胞系发生管腔样分化并死亡。该成果为TNBC临床治疗提供了新型联合用药方案。

　　

三阴性乳腺癌(TNBC)作为乳腺癌中最具侵袭性的亚型，长期以来缺乏有效的靶向治疗方案。这种恶性肿瘤不仅具有高度异质性，更因其雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(HER2)的"三阴性"特征，对常规内分泌治疗和靶向药物均不敏感。临床数据显示，TNBC患者5年生存率显著低于其他乳腺癌亚型，且更易发生早期转移。更令人担忧的是，约75%的TNBC病例呈现基底样分子特征，这类肿瘤干细胞特性强，对现有化疗药物极易产生耐药性。

在这一临床困境下，浙江大学医学院附属第二医院的研究人员另辟蹊径，从乳腺退化机制中寻找突破口。他们注意到蛋白激酶B(AKT)和zeste同源物2增强子(EZH2)这两个关键分子在TNBC中异常活跃：AKT作为PI3K/AKT/mTOR通路的核心成员，通过磷酸化多种底物促进肿瘤细胞存活；而EZH2作为多梳抑制复合物2(PRC2)的催化亚基，通过催化组蛋白H3第27位赖氨酸三甲基化(H3K27me3)维持肿瘤干细胞特性。更有趣的是，前期研究发现AKT可通过磷酸化EZH2第21位丝氨酸(Ser21)抑制其甲基转移酶活性，这种复杂的交叉调控暗示两者可能存在协同作用。

研究人员通过细胞活力检测、小鼠异种移植模型、RNA测序(RNA-seq)、转座酶可及染色质测序(ATAC-seq)和多重循环免疫荧光(CycIF)等技术系统评估了联合抑制效果。在PDX小鼠模型中，他们特别关注了肿瘤体积变化和生存期延长情况，同时采用生物信息学方法分析基因表达谱和染色质开放状态。

研究结果揭示：

1. 联合抑制的协同效应：超过60%的TNBC细胞系对AKTi和EZH2i联合处理高度敏感，而单药治疗几乎无效。在MDA-MB-468、SUM149PT等多种模型中，联合用药诱导了显著的肿瘤消退。

2. 细胞命运重编程机制：
   

   
   
   EZH2i通过消除GATA3增强子区域的H3K27me3修饰增加染色质可及性，而AKTi则通过使FOXO1去磷酸化增强其转录活性，共同促进GATA3表达，驱动基底样TNBC细胞向管腔样分化。

3. 细胞死亡通路激活：联合处理显著上调Bcl-2修饰因子(BMF)，通过IL-6/JAK1-STAT3通路诱导凋亡。EZH2i促进2'3'-cGAMP产生激活STING-TBK1通路，AKTi则增强STING-TBK1相互作用，协同促进IL-6分泌。

4. 预测模型构建：基于随机森林算法建立的预测模型显示，55%的TCGA TNBC样本可能对联合治疗敏感，这与细胞系实验结果高度一致。

这项发表于《Molecular Biomedicine》的研究首次阐明AKT和EZH2抑制剂通过表观遗传重编程和信号通路激活的双重机制协同杀伤TNBC细胞。特别值得注意的是，该方案成功将顽固的基底样TNBC转化为更具治疗敏感性的管腔样表型，为克服肿瘤干细胞耐药性提供了新思路。从转化医学角度看，研究建立的预测模型可直接用于临床试验患者筛选，而涉及的STING激动剂等辅助手段也为提高治疗响应率提供了备选方案。这些发现不仅为TNBC治疗开辟了新途径，更启示我们可从正常组织退化机制中发掘抗癌策略，这一理念或可拓展至其他恶性肿瘤的治疗研究。