精神分裂症治疗新靶点：FGFR1作为潜在药物靶点的全面解析与分子对接验证

本研究针对精神分裂症(SCZ)治疗靶点匮乏的现状，通过整合eQTLGen联盟数据和GWAS数据，采用双样本孟德尔随机化(MR)和共定位分析，鉴定出FGFR1等6个关键药物靶点基因。分子对接显示PD 173074与FGFR1结合能达-8.1407 kcal/mol，单细胞测序揭示FGFR1在脑膜细胞特异性表达。该研究为SCZ精准治疗提供了新方向，成果发表于《Molecular Neurobiology》。

　　

精神分裂症作为困扰全球1%人口的复杂精神疾病，长期以来面临治疗靶点单一、药物副作用显著等挑战。尽管现有药物能缓解阳性症状，但对认知功能障碍和阴性症状束手无策，患者五年复发率仍高达80%。更棘手的是，多巴胺受体拮抗剂引发的代谢综合征等副作用，使得开发新型靶向治疗策略成为当务之急。

昆明医科大学第二附属医院神经外科联合玉溪市第二人民医院的研究团队另辟蹊径，将目光投向基因组学与计算生物学交叉领域。通过系统分析4479个可成药基因，最终锁定FGFR1这个在脑血管发育中起关键作用的受体，相关成果发表在神经科学领域权威期刊《Molecular Neurobiology》上。这项研究创新性地将孟德尔随机化分析与分子对接技术相结合，为精神分裂症治疗带来了突破性进展。

研究主要采用四大关键技术：1) 基于eQTLGen联盟31,684例血液样本的转录组数据，与PGC联盟76,755例SCZ患者的GWAS数据进行整合分析；2) 运用双样本MR和SMR方法验证基因-疾病关联；3) 通过DSigDB数据库预测潜在药物分子，采用MOE 2019软件进行分子对接模拟；4) 利用GSE184878单细胞测序数据解析靶基因的细胞特异性表达模式。

MR分析揭示药物靶点

通过IVW方法筛选出47个与SCZ显著相关的可成药基因，其中FGFR1的cis-eQTLs与疾病风险变异高度重叠。MR-Egger回归证实这些关联不存在多效性偏倚，为后续研究奠定统计学基础。

共定位分析锁定致病基因

采用贝叶斯共定位算法发现，FGFR1等8个基因的eQTLs与SCZ风险变异共享因果变异(PP.H4>0.85)。这种"一因多效"现象提示这些基因可能通过调控转录水平直接影响疾病发生。

SMR验证关键靶标

HEIDI检验确认NMB、FGFR1等6个基因通过改变mRNA表达导致SCZ风险(b_SMR=0.065，p=0.000148)。这些基因主要涉及神经肽信号(FGFR1/β-Klotho通路)和补体系统(SERPING1)调控。

分子对接发现潜在药物

PD 173074与FGFR1的ATP结合域形成4个氢键，结合能(-8.14 kcal/mol)优于临床药物乐伐替尼(-7.31 kcal/mol)。这种小分子抑制剂可特异性阻断FGFR1介导的PI3K/Akt信号传导，为靶向治疗提供化学基础。

单细胞解析空间定位

突破性地发现FGFR1在脑膜细胞中特异性高表达，这些包裹脑血管的周细胞通过调控血脑屏障通透性，可能影响神经炎症和突触修剪过程。这与SCZ的神经发育异常假说高度吻合。

该研究首次系统论证了FGFR1通过脑血管机制参与SCZ病理过程的假说。从药物开发角度看，已获批用于胆管癌的FGFR抑制剂如培米替尼，有望通过老药新用策略快速进入SCZ临床验证阶段。更深远的意义在于，研究揭示了神经血管单元功能障碍可能是精神疾病的新机制，为"脑-血管共调控"理论提供了分子证据。未来需要开展类器官实验验证FGFR1调控血脑屏障完整性的具体机制，并探索其与铁死亡等新型细胞死亡途径的关联。