综述：胶质纤维酸性蛋白在阿尔茨海默病神经病理学中的作用及其作为血液生物标志物在早期诊断和疾病进展中的潜力

这篇综述系统阐述了胶质纤维酸性蛋白(GFAP)在阿尔茨海默病(AD)病理机制中的关键作用，重点探讨了血浆GFAP作为早期血液生物标志物的临床应用价值。文章详细分析了GFAP的分子特征（包括异构体和翻译后修饰）、与Aβ病理的相关性，以及在疾病不同阶段的动态变化，同时指出了当前检测技术标准化和临床转化面临的挑战。

　　

胶质纤维酸性蛋白与阿尔茨海默病的复杂关联

GFAP作为星形胶质细胞特异性中间丝蛋白，在维持中枢神经系统稳态中发挥关键作用。在AD早期病理过程中，Aβ沉积会触发星形胶质细胞活化，导致GFAP表达上调。这种反应具有双面性：一方面通过分泌胰岛素降解酶(IDE)等蛋白酶促进Aβ清除，另一方面持续的活化会引发钙信号紊乱和谷氨酸兴奋毒性，加速神经退行性变。

GFAP分子特征的多样性

人类GFAP基因通过可变剪接产生至少12种异构体，其中GFAP-α是主要亚型，而GFAP-δ在AD患者海马区显著富集。特别值得注意的是，GFAP-δ与早老素蛋白1(PS1)具有更强结合能力，可能通过影响γ-分泌酶活性参与Aβ生成调控。翻译后修饰如磷酸化(Ser8/Ser13)和瓜氨酸化(R270/R406)会显著改变GFAP的聚合状态和功能，这些修饰在AD患者脑组织中呈现特征性变化。

血浆GFAP的临床转化价值

多项前瞻性队列研究证实，血浆GFAP水平在临床症状出现前10年即可异常升高，且与PET检测的脑Aβ负荷呈正相关。在区分Aβ阳性与阴性个体时，GFAP表现出优于p-Tau181和神经丝轻链(NfL)的判别效能(AUC 0.75-0.85)。值得注意的是，GFAP的动态变化呈现疾病阶段特异性：在临床前AD阶段快速上升，而在痴呆期可能出现平台期。

现存挑战与未来方向

当前GFAP检测面临三大瓶颈：1)不同检测平台(如SIMOA、SomaScan)间标准化不足；2)对GFAP-BDP(38-44kDa片段)的检测特异性不足；3)在鉴别AD与其他神经退行性疾病(如路易体痴呆)时特异性有限。解决方案可能包括开发针对AD特异性异构体(如GFAP-δ)的抗体，或建立多标志物联检模型(GFAP+p-Tau217+Aβ₄₂/Aβ₄₀)。

生活方式干预的新视角

初步研究发现地中海饮食对GFAP水平调节作用有限，而睡眠障碍(尤其APOEε4携带者)会显著提升GFAP浓度。运动干预研究显示，6个月有氧训练未能改变GFAP水平，提示星形胶质细胞活化可能对短期生活方式改变反应不敏感。

该领域未来突破点在于：1)解析GFAP异构体在血脑屏障穿透的分子机制；2)建立中国人群特异性参考值范围；3)探索GFAP作为治疗靶点的可能性。随着超灵敏检测技术的发展，血浆GFAP有望成为AD精准诊疗体系中的重要一环。