褪黑素通过Nrf2/HO-1/GPX4通路调控铁死亡缓解脊髓损伤的作用机制

为解决脊髓损伤(SCI)这一高致死致残率难题，研究人员探索了褪黑素(MT)通过核因子E2相关因子2(Nrf2)/血红素加氧酶-1(HO-1)/谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)通路抑制铁死亡的保护机制。通过建立大鼠SCI模型和HT22细胞氧糖剥夺/复氧(OGD/R)模型，发现MT能显著改善神经元线粒体结构并促进运动功能恢复，该效应可被Nrf2抑制剂ML385逆转，为SCI治疗提供了新靶点。

　　

脊髓损伤(SCI)堪称神经系统最严重的创伤之一，其高致残率一直困扰着医学界。近年来，铁死亡(ferroptosis)这种新型细胞死亡方式成为多种难治性疾病的突破口。有趣的是，松果体分泌的褪黑素(melatonin, MT)被发现能通过抑制铁死亡来保护多器官组织，但其在SCI中的神经保护作用仍是未解之谜。

研究团队采用改良Allen法构建SCI大鼠模型，观察到MT不仅能促进运动功能恢复，还在电镜下展现出惊人的修复能力——那些因铁死亡而萎缩的神经元线粒体，在MT干预下竟奇迹般地恢复了部分嵴结构。为深入探究机制，科学家们用小鼠海马神经元(HT22)构建了氧糖剥夺/复氧(OGD/R)模型模拟缺血再灌注损伤，同时采用Erastin直接诱导铁死亡模型。

最精彩的发现当属MT通过激活核因子E2相关因子2(Nrf2)/血红素加氧酶-1(HO-1)/谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)这条"抗铁死亡高速公路"。当研究者祭出Nrf2抑制剂ML385这把"分子扳手"时，MT的保护效应瞬间被阻断，犹如关掉了神经细胞的保护开关。这些发现不仅揭示了MT对抗SCI的新机制，更为临床治疗提供了精准的分子靶点。