综述：靶向p38 MAPK的癌症治疗研究进展：分子药理学与药物化学的启示

（编辑推荐）本综述系统梳理了p38 MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）通路在癌症治疗中的靶向策略，聚焦ATP竞争性抑制剂（如SB203580）和变构抑制剂（如BIRB796）的分子机制，解析结构-活性关系（SAR）与亚型选择性挑战，为开发高效低毒的抗肿瘤药物提供理论支撑。

　　

Abstract
p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路是调控炎症反应、细胞增殖/分化和癌症进展的核心信号轴。其四种亚型（p38α、p38β、p38γ、p38δ）中，p38α因在多种恶性肿瘤中异常活化而成为最具潜力的治疗靶点。

靶向策略的双轨制
目前p38抑制剂主要分为两类：

1. ATP竞争性抑制剂：如SB203580和Ralimetinib，通过占据激酶ATP结合口袋阻断磷酸化；
2. 变构抑制剂：以BIRB796为代表，结合活性位点外的调控区域，通过诱导构象变化抑制酶活性。

化学骨架与天然来源
基于二芳基杂环、吡啶并咪唑等化学骨架的合成化合物占据主导，但天然产物（如黄酮类）因其结构多样性和低毒性备受关注。结构-活性关系（SAR）分析显示，C-4位氟取代可显著增强ATP竞争性抑制剂的亚型选择性。

临床转化挑战
p38α与其他MAPK家族成员的ATP结合域高度同源，导致脱靶效应。最新研究通过设计双位点结合抑制剂（如结合DFG-out构象的化合物），将亚型选择性提高10³倍。

未来方向
基于冷冻电镜的变构位点解析、PROTAC技术降解p38α蛋白、以及人工智能辅助的亚型特异性药物设计，将成为突破现有疗效瓶颈的关键路径。