糖皮质激素通过FGF6-FGFBP1轴触发肌肉-肝脏互作缓解急性肝损伤并促进肝脏再生的机制研究

本研究揭示了糖皮质激素(GCs)通过抑制骨骼肌中FGF6表达，激活FGFBP1释放，进而促进肝脏再生的分子机制。研究人员采用PHx(部分肝切除)和APAP(对乙酰氨基酚)诱导的急性肝损伤(ALI)模型，结合RNA-seq、ATAC-seq等技术，发现肌肉特异性敲除GC受体(GR)会加重ALI并抑制肝脏再生，而FGF6中和抗体可逆转这一效应。研究首次阐明FGFBP1通过液-液相分离(LLPS)与肝细胞FGF5互作促进再生的新机制，为ALI治疗提供了新靶点。

　　

肝脏具有强大的再生能力，但急性肝损伤(ALI)后的再生机制尚未完全阐明。既往研究多关注脂肪-肝脏轴在再生中的作用，而作为人体最大代谢器官的骨骼肌在ALI中的调控作用长期被忽视。临床上，低肌肉量患者肝移植后再生能力较差的现象提示肌肉-肝脏互作可能至关重要。糖皮质激素(GCs)虽是ALI常用药物，但其疗效争议不断且存在肌肉萎缩等副作用，亟需明确其作用机制并寻找更精准的干预靶点。

上海交通大学医学院附属第六人民医院内分泌与代谢病研究所的研究团队在《Military Medical Research》发表重要成果。研究采用PHx和APAP诱导的ALI小鼠模型，通过RNA-seq、ATAC-seq、染色质免疫共沉淀(ChIP)等技术，结合人类肝类器官(HLOs)和临床样本验证，系统揭示了GCs-FGF6-FGFBP1/FGF5轴在肌肉-肝脏互作中的核心作用。关键技术包括：建立肌肉特异性GR敲除和FGF6过表达动物模型；采用RNA-seq和ATAC-seq联合分析筛选关键靶点；通过液-液相分离(LLPS)实验解析FGFBP1释放机制；收集33例ALI患者血清进行FGFBP1临床相关性分析。

ALI诱导骨骼肌中GC介导的Fgf6转录抑制
通过PHx后12小时骨骼肌RNA-seq和ATAC-seq联合分析，发现GC信号通路显著激活。染色质开放性分析锁定Fgf6为GC受体(GR)直接转录抑制靶点，ChIP实验证实GR结合于Fgf6启动子区的负性GC反应元件(nGRE)。血清皮质酮(CORT)水平和GR核转位在ALI后6-12小时达峰值，伴随肌肉FGF6蛋白动态下降。

肌肉GR信号激活对ALI修复至关重要
肌肉特异性siRNA敲除Nr3c1(编码GR)导致：肝脏蛋白合成率降低14%而肌肉增加25%；PHx后肝/体重比下降9%，肌肉/体重比增加10-34%；肝细胞增殖标志物Ki67⁺细胞减少。APAP模型中，GR缺陷小鼠血清ALT/AST升高21%，凋亡加剧。值得注意的是，外源性低剂量地塞米松(Dex)肌肉注射未见额外获益。

FGF6作为GC下游靶点调控肌肉代谢
肌肉过表达FGF6使PHx后肝/体重比降低10%(24h)，而Fgf6敲除(KO)小鼠呈现相反表型：PHx后6h即出现肝/体重比增加，伴随肌肉蛋白合成抑制。APAP模型中，Fgf6-KO小鼠肝损伤减轻，血清ALT降低48%。肌肉注射FGF6中和抗体可挽救GR敲除带来的不利影响。

FGFBP1是FGF6下游的分泌因子
RNA-seq筛选发现FGF6过表达肌肉中Fgfbp1表达受抑。Fgf6-KO小鼠肌肉和血清FGFBP1水平显著升高。机制上，FGF6通过ERK-ATF3轴抑制Fgfbp1转录：FGF6激活ERK磷酸化抑制ATF3对Fgfbp1启动子的结合，MEK抑制剂可逆转这一效应。

FGFBP1通过LLPS机制释放
FGFBP1含有两个内在无序区(IDR)，体外实验显示其可形成动态液态凝聚体。肝素通过结合FGFBP1的肝素结合域(HBS)破坏LLPS促进释放，而FGF6通过竞争性结合肝素维持凝聚体稳定。ALI后肌肉硫酸乙酰肝素水平动态变化与FGFBP1释放曲线吻合。

FGFBP1-FGF5通过LLPS互作促进再生
在AML12肝细胞中筛选发现FGF5是FGFBP1的作用靶点。FGF5及其短亚型FGF5s均含IDR，可形成LLPS并与FGFBP1共定位。rFGF5s通过竞争性结合抑制FGF5-FGFBP1凝聚体形成。HLOs实验显示rFGFBP1+rFGF5处理使类器官增大45%，ALB分泌增加。临床数据显示血清FGFBP1阳性患者ALT/AST下降速率显著更快(P<0.01)。

该研究首次阐明GCs通过肌肉-肝脏轴调控肝脏再生的完整机制：ALI→GCs↑→肌肉GR激活→Fgf6↓→ERK-ATF3轴激活→FGFBP1↑→LLPS依赖的FGF5激活→肝脏再生。创新性体现在：发现FGF6在肌肉代谢重编程中的新功能；揭示FGFBP1通过LLPS调控分泌的物理机制；明确FGF5/FGF5s平衡在再生中的调控作用。临床转化方面，血清FGFBP1可作为ALI预后标志物，而靶向FGF6-FGFBP1轴的治疗策略有望克服GCs的全身副作用，为ALI提供精准干预手段。研究局限性在于尚未解析FGF5/FGF5s剪接调控机制，且临床样本量较小需扩大验证。