综述：癌症治疗的革命：工程化间充质干细胞来源的小细胞外囊泡

这篇综述系统阐述了间充质干细胞(MSC)来源的小细胞外囊泡(small EVs)在癌症治疗中的突破性进展。文章详细分析了通过生物修饰(如CRISPR/Cas9基因编辑)、物理修饰(如超声处理)和化学修饰(如点击化学)等工程化策略增强small EVs的靶向递送能力，重点探讨了其在化疗、放疗、光动力治疗(PDT)等领域的应用潜力，同时指出了规模化生产和临床转化面临的挑战。

　　

引言

癌症作为全球第二大死因，其治疗面临巨大挑战。近年来，间充质干细胞(MSC)来源的小细胞外囊泡(small EVs)因其独特的生物学特性成为癌症治疗的新希望。这些直径30-150nm的膜性囊泡可携带蛋白质、miRNA等生物活性分子，在肿瘤微环境(TME)调控中发挥双重作用。

MSC来源small EVs的特性

MSC可从骨髓、脂肪、脐带等多种组织分离，其分泌的small EVs具有低免疫原性和高生物相容性特点。不同来源的small EVs携带特异性标志物：

• 骨髓MSC-small EVs：含CD9/CD63/CD81和miR-301等，具有抗炎和组织修复功能

• 脐带MSC-small EVs：表达CD44/CD105，含miR-26b，可促进血管生成

• 脂肪MSC-small EVs：含CD105/CD90等，在纤维化抑制中表现突出

研究显示，过表达miR-187的BMSC-small EVs可通过抑制CD276(B7-H3)减弱前列腺癌恶性表型；而hUC-MSC-small EVs则能诱导卵巢癌细胞凋亡。

工程化改造策略

生物修饰

基因工程技术可改造亲代MSC使其分泌特定small EVs。例如：

• miR-29a-3p过表达的small EVs通过靶向ROBO1抑制胶质瘤血管生成拟态(VM)

• CXCR4^high small EVs/si-Survivin系统可特异性靶向肿瘤部位

• CRISPR/Cas9编辑TSG-6基因增强small EVs的治疗潜力

化学修饰

表面功能化是提高靶向性的关键：

• 点击化学连接靶向肽NRP-1，增强血脑屏障穿透

• 叶酸(FA)修饰实现三阴性乳腺癌特异性靶向

• pH敏感水凝胶实现酸性肿瘤微环境响应释放

物理修饰

• 电穿孔法高效装载阿霉素等化疗药物

• 超顺磁性氧化铁纳米颗粒(SPION)实现MRI引导治疗

• 超声处理增强药物包封效率

治疗应用

化疗增敏

• PTX负载small EVs对胰腺癌的抑制效果提升3倍

• miR-1236通过Wnt/β-catenin通路逆转乳腺癌顺铂耐药

• 仿生纳米囊泡实现吉西他滨靶向递送

放疗协同

• miR-34c过表达small EVs增强鼻咽癌放疗敏感性

• 酪氨酸激酶抑制剂(TKI)修饰small EVs恢复甲状腺癌碘亲和力

新型治疗模式

• 光热治疗：金纳米星(GNS)修饰small EVs实现近红外光控释药

• 声动力治疗：Ce6负载small EVs产生活性氧(ROS)杀伤黑色素瘤

• 免疫治疗：PD-L1/FGL1双靶向small EVs抑制移植排斥反应

临床转化挑战

尽管MD Anderson癌症中心已开展首项临床研究(NCT03608631)，但仍面临：

1. 标准化问题：small EVs异质性影响治疗一致性

2. 规模化瓶颈：现有分离技术(如超速离心)效率低下

3. 安全性担忧：天然small EVs可能促进肿瘤转移

4. 监管空白：缺乏GMP生产规范

未来发展方向包括：

• 人工仿生small EVs解决量产难题

• 微流控芯片实现高纯度分离

• 长周期安全性评估体系的建立

该领域正朝着"设计-改造-验证"的闭环研究模式发展，通过多组学分析和人工智能预测，有望实现真正个性化的精准抗癌治疗。