综述：Xist凝聚体：治疗干预的新视角

这篇综述深入探讨了X染色体失活(XCI)中Xist RNA通过液-液相分离(LLPS)形成凝聚体的分子机制，揭示了其作为剂量补偿关键调控者的作用。文章系统梳理了Xist重复区域（如A/E-repeat）招募RNA结合蛋白(RBPs)和染色质重塑复合物（如PRC1/2）的分子路径，并提出了靶向LLPS治疗X连锁疾病（如Rett综合征）的创新策略，为表观遗传治疗提供了新视角。

　　

Xist凝聚体与X染色体失活的分子机制

X染色体失活(XCI)是雌性哺乳动物剂量补偿的核心机制，由长链非编码RNA Xist启动。最新研究表明，Xist通过液-液相分离(LLPS)形成动态凝聚体，招募SPEN、HNRNPK等RNA结合蛋白，建立沉默染色质状态。

关键功能区域与蛋白招募

Xist的A-repeat通过SPEN介导组蛋白去乙酰化启动基因沉默，B/C-repeat通过HNRNPK招募Polycomb复合物（PRC1/2）沉积H2AK119ub和H3K27me₃标记。E-repeat则驱动LLPS形成功能性梯度，而F-repeat通过核纤层蛋白LBR锚定失活X染色体(Xi)至核 periphery。

三维基因组重构与沉默维持

Xi染色体形成由Dxz4区隔的两个megadomains，SMCHD1蛋白通过合并B1/B4亚区室强化沉默。Xist凝聚体（SMACs）通过空间放大SPEN等效应分子浓度，实现染色体范围的特异性沉默。

治疗干预新策略

针对X连锁显性疾病（如MECP2突变导致的Rett综合征），可通过小分子破坏Xist scaffold（如化合物X1靶向A-repeat）、调控m⁶A修饰或PROTACs降解关键组分，选择性再激活Xi上的野生型等位基因。

挑战与展望

尽管LLPS调控为治疗提供了新靶点，但需解决血脑屏障穿透、组织特异性递送等问题。未来需结合RNA结构解析与高通量筛选，开发精准靶向Xist凝聚体的临床转化方案。