综述：白藜芦醇负载水凝胶用于癌症靶向与多模式治疗的协同策略研究

这篇综述系统探讨了白藜芦醇(RSV)与水凝胶递送系统的协同抗肿瘤机制。作者指出RSV通过抑制Wnt/β-catenin、PI3K/Akt等通路发挥多靶点作用，但面临代谢快、生物利用度低(<5%)等挑战。水凝胶凭借pH/温度响应性、自修复等特性，可提升RSV稳定性(包封率≈80%)并实现肿瘤微环境(TME)触发释放，在结直肠癌(抑制β-catenin核转位58%)和胶质母细胞瘤(ROS响应性释放89%)模型中展现显著疗效。

　　

白藜芦醇与水凝胶的癌症治疗协同革命

天然多酚的抗癌潜力与困境

白藜芦醇(RSV)作为天然多酚，通过多重机制对抗癌症：抑制PI3K/Akt通路(肝癌中p-Akt降低>50%)、阻断Wnt/β-catenin信号(乳腺癌IC₅₀=0.98μM)以及表观遗传调控(胃癌中SEMA3A启动子甲基化降低40%)。然而其临床应用受限于快速代谢(口服生物利用度<5%)和剂量依赖性双相效应——低浓度激活SIRT1促存活，而25μM以上则诱导凋亡。

水凝胶递送系统的突破性设计

智能水凝胶通过三大创新克服RSV缺陷：

1. 分子囚笼技术：壳聚糖-透明质酸(HA)复合水凝胶通过静电作用实现80%包封率，机械强度可调(压缩模量≈1.5MPa)；
2. 环境响应开关：pH敏感N-羧乙基壳聚糖水凝胶在肿瘤酸性环境(pH6.5-7.0)触发释放，使肝细胞癌模型中药效延长至72小时；
3. 纳米增强系统：石墨烯氧化物复合水凝胶在近红外照射下产生50°C局部热疗，与RSV协同抑制乳腺癌生长90%。

多模式治疗的协同效应

在结直肠癌中，载药水凝胶使5-氟尿嘧啶(5-FU)凋亡率从22%提升至67%，其机制为：

• 表观遗传调控：下调β-catenin/TCF4复合物，减少MYC表达；
• 免疫微环境重塑：IL-12水凝胶使CD8⁺T细胞浸润增加4.5倍；
• 癌症干细胞(CSC)靶向：通过抑制CD44⁺/CD133⁺群体中versican(VCAN)表达阻断自我更新。

临床转化的挑战与未来

尽管4D打印水凝胶(如HAMA-GelMA)已实现91%载药效率，但批量生产一致性(孔径偏差>40μm将影响药物分布)和长期生物相容性仍是瓶颈。新兴CRISPR-Cas9共递送系统(如脂质体模板水凝胶)通过PLK1基因编辑与RSV联用，为MYC驱动骨肉瘤提供合成致死策略，但需警惕预存抗Cas9抗体(人群阳性率5-95%)的干扰。

这场水凝胶介导的药物递送革命，正将实验室的分子发现转化为对抗癌症的精准武器，而解决规模化生产与免疫原性平衡将成为下一阶段的主攻方向。