CHRM3 rs2165870和TACR1 rs3755468基因多态性对昂丹司琼止吐效果的差异化调控机制及其在正颌手术中的应用

本研究针对正颌手术后恶心呕吐（PONV）的个体化防治难题，通过分析CHRM3 rs2165870和TACR1 rs3755468单核苷酸多态性（SNPs）与5-HT3受体拮抗剂昂丹司琼的交互作用，首次揭示AA型CHRM3携带者对药物敏感而CC型TACR1携带者疗效受限的分子机制，为精准抗呕吐治疗提供遗传学依据。

　　

正颌手术后的恶心呕吐（PONV）是困扰患者和医生的常见并发症，发生率高达43%-72%。尽管联合使用地塞米松、昂丹司琼等止吐药物，仍有部分患者出现难以控制的症状。这种个体差异背后是否存在遗传因素？东京都医学科学研究所（Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science）与东京齿科大学的研究团队通过一项前瞻性研究，揭示了胆碱能毒蕈碱受体3（CHRM3）和速激肽受体1（TACR1）基因变异对止吐效果的差异化调控机制。

研究采用11点数字评分量表（NRS）评估121例日本正颌手术患者，在0-2小时（昂丹司琼血药浓度高峰期）和2-24小时（药物代谢期）的恶心程度，并结合甲氧氯普胺抢救治疗数据。关键发现是：携带CHRM3 rs2165870 AA基因型的患者，在药物代谢期（2-24小时）恶心评分（4.25±2.59 vs 1.38±2.45）和抢救用药需求（75% vs 21%）显著升高；而TACR1 rs3755468 CC携带者则在药物作用期（0-2小时）就表现出更高的恶心评分（1.14±2.16 vs 0.32±0.94），且对昂丹司琼反应不佳。

研究团队运用三大关键技术：1）靶向基因分型（TaqMan SNP基因分型检测）明确患者CHRM3和TACR1基因型；2）标准化麻醉方案（靶控输注丙泊酚联合瑞芬太尼）控制混杂因素；3）时间分层分析（0-2小时与2-24小时）解析药物时效关系。

主要研究结果包括：

基因型与止吐疗效关联

• CHRM3 rs2165870 AA基因型患者呈现"时间依赖性"恶心模式，其症状在昂丹司琼血药浓度下降后显著加剧（P=3.40×10^-2），提示该基因型介导的恶心通路受外周5-HT₃受体调控。
• TACR1 rs3755468 CC基因型患者的恶心症状持续存在于各时间段（P=9.97×10^-3），表明其通过中枢速激肽受体通路引发昂丹司琼抵抗性恶心。

分子机制解析

公共数据库分析显示：

• CHRM3 rs2165870位于前扣带回皮层（ACC）的可变剪切位点（sQTL），可能通过调控受体亚型表达影响恶心感知通路。
• TACR1 rs3755468调控反义RNA LOC105374811表达（eQTL），CC基因型导致TACR1 mRNA表达升高，与中枢介导的恶心相关。

这项发表于《Molecular Brain》的研究首次阐明：

1. CHRM3相关恶心具有"外周主导"特性，可通过追加昂丹司琼剂量控制；
2. TACR1相关恶心属于"中枢抵抗型"，需选用穿透血脑屏障的NK-1受体拮抗剂；
3. 基因检测可优化PONV防治策略，AA型CHRM3患者推荐分次给药，CC型TACR1患者需换用阿瑞匹坦等中枢性止吐药。

该研究为精准麻醉提供了重要遗传标记，未来可扩展至化疗相关恶心呕吐（CINV）等领域。值得注意的是，CHRM3 rs2165870 AA基因型在非洲人群频率仅2%，而东亚人群达20%，这种种族差异提示临床用药需考虑人群特异性。