长效利鲁唑透皮贴剂的开发及其在肌萎缩侧索硬化治疗中的作用机制：聚甘油-3二油酸酯促进药物释放与皮肤渗透的分子机制

为解决肌萎缩侧索硬化(ALS)患者口服给药困难的问题，研究人员开发了一种可持续释放72小时的长效利鲁唑透皮贴剂(TDDS)，并探究了化学渗透促进剂(CPE)聚甘油-3二油酸酯(PGD)通过双重机制（减少药物与压敏胶(PSA)的相互作用、增加皮肤脂质流动性）显著提升药物释放与透皮吸收效率。该研究为ALS的长期治疗提供了非侵入性新策略，并为透皮给药系统的优化设计提供了分子层面的理论依据。

　　

肌萎缩侧索硬化（ALS）是一种致命的神经退行性疾病，患者常因吞咽困难导致口服给药依从性差。利鲁唑是目前唯一被FDA批准用于延缓ALS进展的药物，但其口服制剂存在肝毒性和胃肠道副作用等问题。透皮给药系统（TDDS）能绕过首过效应、维持稳定血药浓度，是解决这一临床难题的理想选择。然而，利鲁唑的透皮递送面临两大挑战：药物与压敏胶（PSA）的强相互作用限制了释放效率，而皮肤角质层（SC）的致密结构阻碍了药物渗透。

北华大学的研究人员通过开发一种基于半互穿聚合物网络（semi-IPN）PSA的长效利鲁唑透皮贴剂，并系统研究了化学渗透促进剂（CPE）聚甘油-3二油酸酯（PGD）的双重增效机制。该研究发表在《International Journal of Pharmaceutics: X》上，为ALS的长期管理提供了创新解决方案。

研究采用Box-Behnken设计优化处方，通过体外透皮实验、药代动力学评估和分子模拟等技术，结合差示扫描量热法（DSC）、傅里叶变换红外光谱（FT-IR）和小角X射线散射（SAXS）等表征手段，系统解析了PGD的作用机制。实验使用Wistar大鼠皮肤模型和日本大耳白兔进行体内外评价。

3.1 处方优化
通过单因素实验和响应面法确定最优处方：17%利鲁唑+10% PGD+111 μm厚度。PGD使72小时累积透皮量提升至212.94±3.41 μg/cm²，渗透速率达2.96 μg/(h·cm²)。药代动力学显示优化贴剂的相对生物利用度达185.79%，MRT_0-t延长至34.91±11.31小时。

3.2 PGD增效机制
药物释放过程：PGD通过竞争性结合PSA的酯羰基（¹³C NMR证实化学位移从174.74 ppm移至174.80 ppm），减少利鲁唑-PSA氢键相互作用，使T_g从-39.7°C降至-49.04°C（DSC结果），显著提升药物扩散效率。

透皮吸收过程：PGD选择性扰动SC的长周期相（LPP）层间距从13.70 nm减至13.09 nm（SAXS数据），增加脂质流动性（ATR-FTIR显示CH₂伸缩振动峰红移），而不影响角质蛋白结构。CLSM证实PGD使尼罗红渗透深度从10 μm增至30 μm。

该研究创新性地揭示了PGD"释放-渗透协同增强"的双重机制：在PSA基质中作为"分子桥梁"破坏药物-聚合物相互作用，在SC中通过调节脂质有序性降低扩散阻力。semi-IPN PSA的共价交联网络设计（G′保持259,300 Pa）有效平衡了高载药量与机械稳定性。研究为开发ALS等慢性病的长效透皮制剂提供了理论框架和技术参考，尤其为BCS II类药物的TDDS优化树立了范式。PGD的皮肤友好特性（无显著刺激反应）和精准的脂质调控机制，展现出优于传统促渗剂（如月桂氮卓酮）的临床转化潜力。