艾司氯胺酮通过抑制caspase-11介导的细胞焦亡减轻内毒素诱导的急性肺损伤

本研究针对急性肺损伤(ALI)缺乏有效治疗药物的临床难题，通过建立CLP大鼠模型，首次揭示艾司氯胺酮通过抑制caspase-11/GSDMD非典型焦亡通路和激活PI3K/AKT信号通路，显著改善肺组织病理损伤和炎症反应，为ALI治疗提供了新靶点和临床转化依据。

　　

急性肺损伤(ALI)作为临床常见的危重症，其死亡率高达41.2%-60%，但目前缺乏特效治疗药物。这种以弥漫性肺泡损伤、肺水肿和过度炎症反应为特征的疾病，其发病机制与细胞焦亡(pyroptosis)密切相关。在非典型焦亡通路中，caspase-11被内毒素(LPS)激活后会切割gasdermin D(GSDMD)，形成膜孔导致细胞破裂并释放IL-1β等促炎因子，形成"炎症风暴"。与此同时，具有抗炎作用的麻醉药物艾司氯胺酮(esketamine)虽在临床广泛应用，但其对ALI的保护机制尚不明确。

为解决这一科学问题，承德医学院附属医院麻醉科的研究团队在《BMC Anesthesiology》发表重要研究成果。研究人员采用盲肠结扎穿孔(CLP)法建立内毒素性ALI大鼠模型，通过静脉注射10 mg/kg艾司氯胺酮进行干预。主要运用了Murine Sepsis Score(MSS)评分系统评估大鼠状态，HE染色和W/D比值检测肺损伤程度，免疫组化(IHC)和Western blot(WB)分析caspase-11/GSDMD蛋白表达，qRT-PCR检测mRNA水平，以及ELISA法测定血清IL-1β浓度等关键技术方法。

研究结果部分显示：

状态改善与病理缓解
通过MSS评分系统发现，CLP组评分(19.17±1.33)显著高于假手术组(2.00±0.63)，而艾司氯胺酮治疗使评分降至8.33±1.03(P<0.0001)。HE染色显示CLP组出现肺泡间隔断裂、炎性浸润等典型损伤(损伤评分11.20±1.10)，治疗组损伤显著减轻(5.20±1.10)。肺水肿评估中，CLP组W/D比值(6.12±0.23)较假手术组(4.98±0.30)明显升高，治疗组(5.63±0.15)显著改善(P<0.01)。

焦亡通路抑制
免疫组化显示CLP组caspase-11和GSDMD-N表达量(4.72±0.30和4.50±0.27)显著高于假手术组(0.59±0.06和0.45±0.03)，艾司氯胺酮使两者分别降至2.31±0.29和2.88±0.07(P<0.0001)。WB和qRT-PCR结果一致证实，治疗组caspase-11和GSDMD-N蛋白及mRNA表达量均显著低于模型组。

PI3K/AKT通路激活
WB分析发现，CLP组p-PI3K和p-AKT表达(0.42±0.12和0.28±0.1)较假手术组(1.00±0.00)显著降低，而治疗组表达量(0.75±0.05和0.73±0.03)明显回升(P<0.01)。

炎症因子调控
ELISA检测显示CLP组血清IL-1β水平(45.5±1.93 pg/ml)较假手术组(6.4±0.85 pg/ml)升高7倍，治疗组降至29.29±1.71 pg/ml(P<0.0001)。

这项研究首次阐明艾司氯胺酮通过双重机制发挥肺保护作用：一方面抑制caspase-11/GSDMD介导的非典型焦亡通路，减少炎症因子释放；另一方面激活PI3K/AKT细胞存活信号通路。该发现不仅为ALI的发病机制提供了新见解，更为临床转化提供了直接依据——将已获批临床的麻醉药物"老药新用"，具有重要的科学价值和临床意义。研究团队也指出未来需要开展剂量优化研究和添加通路抑制剂验证等深入探索。