骨钙蛋白缺失通过抑制血管平滑肌细胞迁移和炎症反应减轻大鼠血管损伤后新生内膜形成

本研究针对血管损伤后新生内膜形成的关键机制，揭示了骨钙蛋白(OCN)在血管平滑肌细胞(VSMC)迁移和炎症反应中的调控作用。研究人员通过构建OCN基因敲除大鼠模型，结合体外VSMC实验，发现OCN通过ERK1/2信号通路促进VCAM-1表达，从而加剧新生内膜增生。该研究为血管再狭窄治疗提供了新的潜在靶点，发表于《BMC Cardiovascular Disorders》。

　　

血管损伤后的新生内膜形成是心血管介入治疗后的主要并发症，其核心病理过程涉及血管平滑肌细胞(VSMC)的表型转换和异常迁移。尽管已知炎症因子和生长因子参与这一过程，但作为血管钙化标志物的骨钙蛋白(OCN)是否参与调控仍不明确。首都医科大学宣武医院老年医学科和国家老年疾病临床研究中心的李静团队在《BMC Cardiovascular Disorders》发表的研究，首次系统揭示了OCN在血管损伤修复中的双重作用机制。

研究采用大鼠颈动脉球囊损伤模型模拟临床血管损伤，通过Western blot和免疫荧光发现损伤血管中OCN表达显著上调。体外实验证实TNF-α和PDGF-BB能诱导VSMC表达OCN，而腺病毒介导的OCN过表达则促进VSMC迁移并下调收缩标志物SM22α。更关键的是，研究团队利用CRISPR/Cas9技术构建的OCN基因敲除大鼠显示：在生理状态下血管结构和功能正常，但损伤后新生内膜厚度减少50%，VCAM-1表达显著降低。这些发现表明OCN特异性参与病理性的血管重塑过程。

关键技术方法包括：1) 建立SD大鼠颈动脉球囊损伤模型；2) 采用CRISPR/Cas9构建OCN基因敲除大鼠；3) 原代VSMC分离培养及腺病毒载体转染；4) 伤口愈合实验评估细胞迁移；5) 超声检测颈动脉脉搏波传导速度。

主要研究结果：
OCN在损伤血管中表达上调
免疫荧光显示OCN与SM22α在新生内膜共定位，而血清OCN水平不变，提示局部产生的OCN起主导作用。

炎症因子诱导OCN表达
TNF-α和PDGF-BB处理使VSMC的OCN蛋白表达分别增加2.1倍和1.8倍，但mRNA变化呈现时间依赖性。

OCN促进VSMC表型转换
OCN过表达使PCNA mRNA水平升高2.3倍，同时抑制SM22α表达，显示其促进VSMC向合成型转化。

OCN缺失减轻新生内膜形成
OCN^-/-大鼠损伤14天后，内膜/中膜面积比较野生型降低40%，VCAM-1蛋白表达减少60%。

ERK1/2通路参与调控
OCN缺失抑制了TNF-α诱导的ERK1/2磷酸化，提示这是其调控VCAM-1的关键机制。

结论部分指出，OCN通过双重机制参与血管重塑：既促进VSMC迁移增殖，又增强炎症反应。特别值得注意的是，OCN缺失仅影响病理状态下的血管修复，不影响正常血管功能，这种选择性使其成为理想的治疗靶点。研究为临床防治血管再狭窄提供了新思路：针对OCN的干预可能同时延缓新生内膜增生和后续钙化进程。未来研究需进一步区分羧化与非羧化OCN的差异作用，并开发组织特异性敲除模型以明确不同细胞来源OCN的贡献。