综述：植物中蛋白质-蛋白质相互作用图谱的邻近标记技术

这篇综述揭示了CK1ε/SRSF10轴通过磷酸化调控Bcl-x前体mRNA的可变剪接（Bcl-xL/Bcl-xS）的新机制，阐明了其在肺癌发生和化疗耐药中的作用。研究发现，CK1δ/ε抑制剂SR3029能剂量依赖性降低抗凋亡亚型Bcl-xL，同时促进促凋亡亚型Bcl-xS的表达，并通过体内外实验证实靶向该轴可协同抑制肿瘤生长，为肺癌治疗提供新策略。

　　

CK1δ/ε抑制剂SR3029调控Bcl-x的可变剪接

研究团队通过激酶抑制剂库筛选发现，CK1δ/ε特异性抑制剂SR3029能显著降低肺癌细胞中抗凋亡亚型Bcl-xL的mRNA和蛋白水平，同时增加促凋亡亚型Bcl-xS的表达，且呈剂量依赖性。这一现象在HEK293T和A549细胞中均得到验证，伴随细胞凋亡率显著提升。

CK1ε特异性调控Bcl-x剪接平衡

通过基因敲除和过表达实验，研究者发现CK1ε（而非CK1δ）能显著降低Bcl-xS/Bcl-xL比例。激酶失活突变体CK1ε-K38R丧失调控能力，表明其激酶活性是关键。这一选择性可能与CK1ε对SRSF10更高的结合亲和力有关。

CK1ε与SRSF10的互作及磷酸化机制

邻近标记技术（BioID）和免疫共沉淀（Co-IP）证实CK1ε与剪接因子SRSF10直接结合。质谱分析发现CK1ε可磷酸化SRSF10的S23/S133位点，ADP-Glo激酶实验进一步验证该修饰依赖CK1ε的催化活性。双位点突变（S23A/S133A）完全阻断SRSF10对Bcl-x剪接的调控功能。

临床相关性分析

TCGA数据显示，SRSF10和CK1ε（CSNK1E）在肺腺癌（LUAD）中高表达且与患者不良预后相关。基因集富集分析（GSEA）提示该轴可能通过剪接体和Wnt通路发挥作用。RNA免疫沉淀（RIP）和荧光原位杂交（FISH）证实SRSF10特异性结合Bcl-xL mRNA，而SR3029处理会破坏这种结合。

协同抑癌效应

在A549细胞中，SRSF10敲除联合SR3029处理可协同增强凋亡、抑制增殖和克隆形成。小鼠移植瘤模型显示，该组合使肿瘤体积减少70%，且不引起体重下降。组织学分析显示肿瘤细胞密度显著降低，Bcl-xL蛋白表达同步下调，效果优于标准化疗药物顺铂。

机制模型

研究最终提出：CK1ε通过磷酸化SRSF10的S23/S133位点，促进其与Bcl-x前体mRNA的结合，从而调控Bcl-xL亚型的生成。该轴异常激活会导致凋亡抵抗和肿瘤进展，而靶向干预可重塑剪接平衡，为肺癌治疗提供新方向。