二甲双胍通过调控IGF-1R/PI3K/AKT/mTOR通路抑制子宫内膜癌细胞生长的机制研究

为解决肥胖与II型糖尿病相关子宫内膜癌(EC)的发病机制及治疗难题，研究人员通过体外实验和裸鼠移植瘤模型，探究了二甲双胍对Ishikawa细胞系的作用。研究发现25 mM二甲双胍可诱导细胞凋亡和G1期阻滞，250 mg/kg剂量虽未改变IGF-1水平但抑制肿瘤体积增长，并下调IGF1-R/PI3K/AKT/mTOR通路关键基因(AKT2、mTOR等)。该研究为二甲双胍抗肿瘤作用的临床转化提供了新依据。

　　

肥胖和II型糖尿病被证实是子宫内膜癌(Endometrial Cancer, EC)的独立危险因素。当胰岛素样生长因子-1(IGF-1)水平升高、胰岛素抵抗加剧时，IGF-1受体活性会通过PI3K/AKT/mTOR信号通路促进EC发展。老牌降糖药二甲双胍展现出抗癌潜力，但其作用机制仍有待阐明。

这项研究采用双管齐下的策略：在培养皿中用25 mM二甲双胍"围剿"Ishikawa细胞系，发现该药物能有效降低细胞活性——通过激活细胞毒性、破坏线粒体功能、诱导程序性死亡(凋亡)以及将细胞"冻结"在G₁期来实现。而在雌性Balb/C裸鼠实验中，连续28天250 mg/kg的"药物轰炸"虽未撼动血清IGF-1水平，却成功遏制了移植瘤的体积扩张。

分子层面揭示更精彩的细节：IGF1-R和PI3K/AKT/mTOR通路的多位"信号兵"(包括AKT2、FOXO3、mTOR等基因)表达量集体"跳水"。计算机模拟显示，二甲双胍与mTOR、MAPK3这两个"网络红人"蛋白互动频繁，而AKT2和SHC1则暂时"缺席"互动名单。这些发现为后续研究指明了方向——深入探索这四个关键靶点，或许能揭开二甲双胍长期抗EC效果的神秘面纱。