补中益气汤通过抑制PCBP1激活铁蛋白自噬介导的铁死亡通路改善非小细胞肺癌顺铂耐药性

本研究针对非小细胞肺癌(NSCLC)顺铂耐药难题，揭示补中益气汤(BZYQD)通过靶向PCBP1调控铁蛋白自噬(FTH1/NCOA4/LC3Ⅱ/Ⅰ)-铁死亡(GPX4/ROS/Fe2+)通路逆转耐药的作用机制，为中西医结合克服肿瘤耐药提供新靶点。

　　

肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占比高达85%。尽管以顺铂(DDP)为代表的铂类化疗药物是临床一线方案，但耐药性问题严重制约疗效——肿瘤细胞通过减少药物摄取、激活DNA修复等途径产生耐药性，导致治疗失败。传统中医理论认为"脾虚气弱"是肺癌核心病机，而现代研究证实化疗会进一步损伤脾阳、耗伤正气。补中益气汤(BZYQD)作为"培土生金"法的代表方剂，临床显示可改善化疗副作用并延缓耐药，但其分子机制尚未明确。

辽宁中医药大学中西医结合学院的研究团队在《Journal of Ethnopharmacology》发表的研究中，首次揭示BZYQD通过调控铁死亡(Ferroptosis)逆转耐药的分子开关。铁死亡是近年发现的铁依赖性细胞死亡形式，以脂质过氧化物堆积和线粒体皱缩为特征，与肿瘤耐药密切相关。研究人员发现，耐药肿瘤细胞对铁死亡异常敏感，而关键调控蛋白PCBP1可能是连接中药与铁死亡通路的桥梁。

研究采用多组学技术联用的策略：首先通过UPLC-Q-Exactive鉴定出BZYQD含药血清中的19种活性成分；采用CCK-8法筛选出中剂量含药血清(IC₅₀=15.21 μg/mL)为最佳干预浓度；通过90基因PCR Array筛选出PCBP1为核心靶点；结合透射电镜(TEM)观察到BZYQD组线粒体出现典型铁死亡形态改变；Western blot证实其可下调GPX4表达并激活铁蛋白自噬通路(FTH1↓/NCOA4↑/LC3Ⅱ/Ⅰ↑)；使用C11-BODIPY 581/591荧光探针检测到脂质ROS显著升高，铁离子检测试剂盒显示Fe²⁺水平增加。

关键研究发现

1. 剂量效应关系：中剂量BZYQD含药血清(15%浓度)使A549/DDP细胞对顺铂敏感性提高3.2倍，显著优于低、高剂量组。
2. 铁死亡激活：铁死亡抑制剂Ferrostatin-1可完全阻断BZYQD的增敏作用，同时伴随GPX4蛋白表达回升和脂质ROS下降。
3. 靶点锁定：PCBP1在耐药细胞中高表达，BZYQD处理使其mRNA水平降低62.7%，过表达PCBP1则逆转BZYQD诱导的铁死亡。
4. 机制阐明：BZYQD通过抑制PCBP1解除其对铁蛋白自噬的抑制作用，促进NCOA4介导的FTH1降解，释放的游离铁通过Fenton反应诱发铁死亡。

临床转化价值
该研究首次构建了"中药成分-PCBP1-铁蛋白自噬-铁死亡"的完整调控轴，为BZYQD的临床应用提供分子依据。特别值得注意的是：

• 发现PCBP1是连接中医"脾虚"理论与现代铁死亡理论的桥梁蛋白
• 提出铁蛋白自噬可作为预测中药逆转耐药效果的生物标志物
• 为开发靶向PCBP1的小分子抑制剂提供新思路

研究团队特别指出，BZYQD作为复方制剂具有"多靶点协同"优势：既能直接诱导铁死亡，又能通过"健脾益气"改善肿瘤微环境。这种"标本兼治"的特点正是中医药克服复杂耐药机制的优势所在。该成果为中西医结合肿瘤治疗提供了可量化的科学依据，相关发现已申请中国发明专利(专利号CN202310XXXXXX)。