循环免疫细胞与血浆代谢物在肺部疾病中的因果关联：一项基于孟德尔随机化的中介效应研究

研究人员针对免疫细胞、血浆代谢物与7种肺部疾病（ILD、IPF、COPD等）的复杂关联，采用孟德尔随机化（MR）和中介分析技术，揭示了CD4/CD8br等免疫细胞通过调控5alpha-androstan-3beta,17alpha-diol disulfate等代谢物影响疾病进展的双向机制，为肺部疾病的诊疗提供了新靶点。

　　

肺部疾病如慢性阻塞性肺病（COPD）、间质性肺病（ILD）和肺癌等全球发病率持续攀升，但其发病机制中免疫细胞与代谢物的交互作用尚不明确。传统观察性研究易受混杂因素干扰，而随机对照试验在伦理和可行性上存在局限。内蒙古医科大学等机构的研究人员创新性地采用孟德尔随机化（MR）这一遗传工具，通过分析731种免疫细胞表型、1400种血浆代谢物与7种肺部疾病的基因组关联数据，首次系统揭示了免疫-代谢轴在肺部疾病中的因果网络。该研究发表于《Journal of Genetic Engineering and Biotechnology》，为精准诊疗提供了理论依据。

研究团队运用三大关键技术：1）基于欧洲人群的GWAS数据库获取免疫细胞（如CD39+ CD8br）、肺部疾病（如IPF）和代谢物（如Isovalerylcarnitine）的全基因组关联数据；2）采用两样本MR和中介分析，通过逆方差加权（IVW）等方法验证因果关系；3）通过Cochran Q检验和MR-Egger回归进行异质性与多效性检验，确保结果稳健性。

研究结果部分：

1. 免疫细胞通过代谢物促进疾病：CD4/CD8br通过降低5alpha-androstan-3beta,17alpha-diol disulfate的保护作用促进肺癌（β=-0.0133）；CD62L-CD86+髓系树突细胞（mDC）通过抑制可可碱的抗炎效应加剧肺炎（P=0.038）。
2. 免疫细胞通过代谢物抑制疾病：CD39+ CD8br通过增强1-methyl-4-imidazoleacetate对ILD的抑制作用（中介比例7.73%）；HLA DR+树突细胞（DC）通过提升Isovalerylcarnitine（C5）水平延缓IPF进展（β=0.0148）。

讨论指出，该研究不仅验证了CD8+ T细胞在结核病（TB）防御中的关键角色（通过8-methoxykynurenate介导），还发现Naive DN T细胞通过1-methylhistidine加重COPD的新机制。值得注意的是，CD62L-CD86+ mDC的异质性（P<0.05）提示表型检测需标准化。这些发现为开发靶向代谢干预的免疫疗法奠定基础，但需在更多族裔中验证。

结论强调，免疫细胞可双向调控代谢物功能从而影响肺部疾病进程，例如调节性T细胞（Treg）通过2-hydroxyhippurate抑制睡眠呼吸暂停（SAS）。该研究为理解肺部疾病的免疫代谢机制开辟了新视角，未来需结合临床样本深化转化应用。