综述：银屑病中的犬尿氨酸通路：机制与治疗机遇

这篇综述系统阐述了犬尿氨酸通路(KP)在银屑病中的关键作用，揭示了其作为连接皮肤炎症与系统共病的"代谢桥梁"机制。文章详细分析了KP代谢酶(IDO/KYNU)失衡导致的促炎偏移，以及下游代谢物(KYN/KYNA/QUIN)通过AhR、氧化应激等通路调控Th17/Treg免疫失衡、心血管风险和抑郁共病的过程，并探讨了靶向KP的多维度治疗策略。

　　

引言

银屑病是一种由遗传和环境因素共同诱发的慢性炎症性疾病，其特征性鳞屑性红斑可累及皮肤、指甲、关节及多器官系统。全球成人患病率达0.51-11.43%，儿童为0-1.37%。该病不仅是皮肤病变，更与代谢综合征、心血管疾病、抑郁症等系统共病密切相关，患者自杀风险较普通人群升高1.54-2.74倍。

犬尿氨酸代谢通路

KP是色氨酸(Trp)分解的主要途径，代谢约95%的Trp，其代谢产物构成连接免疫稳态、能量代谢和神经调节的分子枢纽。通路起始于限速酶色氨酸2,3-双加氧酶(TDO)和吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)，其中TDO主要在肝脏调控全身Trp代谢，而IDO作为免疫调节关键酶广泛表达于树突细胞、巨噬细胞等，其活性受IFN-γ和TNF-α等促炎因子严格调控。

KP的免疫调节功能由其代谢产物的多向活性决定。犬尿氨酸(Kyn)通过芳香烃受体(AhR)促进Treg分化并抑制Th17极化；而Kyn-3-单加氧酶(KMO)分支(3-HK→QA)则表现出更强的促炎倾向，包括促进线粒体ROS产生和细胞焦亡。这种代谢分流机制塑造了KP的功能极性：KMO主导的分支驱动促炎过程，而KAT介导的KYNA生成通过AhR依赖机制维持免疫耐受。

KP与银屑病的关联

银屑病患者皮肤病变中IDO和KYNU表达显著上调，但IDO呈现"高表达低活性"的特殊表型。这种功能障碍通过双重途径破坏免疫平衡：局部色氨酸耗竭失败阻碍GCN2激酶激活，同时Kyn生成减少导致AhR核转位受损。值得注意的是，泛发性脓疱型银屑病(GPP)患者血清Trp水平显著降低，可能通过激活氨基酸感应激酶GCN2抑制mTORC1信号通路，形成炎症负反馈调节。

KYNU在银屑病病变中与IL-17/TNF-α协同上调，其水平与银屑病面积和严重程度指数(PASI)评分正相关。在IMQ诱导的小鼠模型中，KYNU抑制剂显著改善皮肤炎症，抑制IL-17A/IL-23表达。KP代谢产物呈现多维度免疫调节：

• KYN通过AhR/ARNT复合物调控PD-1/PD-L1等免疫检查点
• KYNA通过GPR35受体抑制树突细胞IL-23合成
• 3-羟基-L-犬尿氨(3-HKA)新近被鉴定为通过抑制STAT1/NF-κB轴发挥保护作用

氧化应激与微生物互作

银屑病患者存在氧化应激失衡，KP代谢物对此呈现双向调控：抗氧化剂KYNA/3-HAA清除自由基，而促氧化产物3-HK/QUIN通过NMDA受体激活加剧氧化损伤。皮肤菌群失调（如金黄色葡萄球菌富集）导致病变部位QUIN水平降低，外源性补充QUIN可减轻小鼠模型炎症反应。

KP作为治疗靶点

KP通过"神经-免疫-代谢"轴连接银屑病与多种共病：

1. 抑郁症：QUIN/KYNA比例失衡导致海马神经元钙超载
2. 炎症性肠病：IDO1介导的Trp过度降解减少AhR配体生成
3. 代谢疾病：Kyn通过AhR/STAT3/IL-6轴促进胰岛素抵抗
4. 心血管疾病：3-HK诱导血管内皮ROS爆发，而3-HAA显示抗动脉粥样硬化活性

未来研究应聚焦单细胞多组学解析KP代谢异质性，开发纳米递送的局部干预策略，并探索工程化益生菌（如3-HAA分泌型乳酸菌）等微生物调控手段。KP靶向治疗需平衡其在皮肤稳态维持与系统炎症放大中的双重角色，通过整合代谢谱与共病风险分层实现精准干预。