HBV-miR-3通过靶向ABCA1诱导肝细胞胆固醇蓄积：揭示他汀类药物的潜在治疗价值

研究人员发现乙肝病毒编码的miRNA HBV-miR-3通过抑制胆固醇外排调控基因ABCA1，导致肝细胞胆固醇蓄积和脂滴形成，促进细胞增殖和迁移。该研究首次揭示病毒miRNA通过干扰脂代谢促进肝癌发生的新机制，并证实他汀类药物可逆转这一致癌效应，为慢性乙肝相关肝病的治疗提供了新靶点。

　　

肝细胞癌是全球癌症相关死亡的第三大原因，而慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是其主要风险因素。尽管已有有效疫苗，全球仍有近3亿慢性HBV感染者。长期以来，科学家对HBV编码蛋白的致癌机制进行了大量研究，但对病毒编码的微小RNA（miRNA）在致病过程中的作用知之甚少。HBV-miR-3作为HBV编码的miRNA，其在不同基因型中的高度保守性暗示着重要功能，但其在HBV相关肝病中的具体作用机制仍是一个未解之谜。

来自印度国家细胞科学中心等机构的研究人员开展了一项开创性研究，揭示了HBV-miR-3通过靶向胆固醇转运蛋白ABCA1扰乱肝细胞脂质代谢的新机制。这项发表在《Journal of Lipid Research》的研究首次系统阐明了病毒miRNA如何通过调控宿主脂代谢促进肝癌发生，并发现常用降胆固醇药物他汀类可阻断这一致癌过程。

研究人员运用了多种关键技术方法：通过生物信息学分析HBV-miR-3种子序列的保守性；采用转录组芯片筛选差异表达基因；利用双荧光素酶报告系统验证miRNA与靶基因的相互作用；通过免疫荧光和荧光染色检测胆固醇蓄积；使用患者肝活检组织（n=20）进行临床相关性分析。

在"HBV-miR-3种子区在HBV基因型间的保守性"部分，研究人员分析了26,278条HBV表面基因序列，发现HBV-miR-3种子位点在所有基因型中保守性超过97.7%，提示其重要生物学功能。"HBV-miR-3诱导的肝细胞转录组变化"显示，HBV-miR-3表达导致768个基因差异表达，其中脂代谢相关通路显著富集。

"ABCA1在HBV感染肝脏中的下调"部分通过分析公共数据库和患者样本，证实ABCA1在HBV感染肝组织中表达降低。"验证ABCA1作为HBV-miR-3的真实靶标"通过双荧光素酶报告实验证明HBV-miR-3直接结合ABCA1 mRNA的3'UTR，导致其表达下调。

"HBV-miR-3增加细胞胆固醇和脂滴蓄积"发现HBV-miR-3使肝细胞胆固醇含量增加30%，脂滴显著增多。"HBV-miR-3是一种病毒编码的促癌miRNA"证实其促进肝细胞增殖、集落形成和迁移。"他汀类药物抑制HBV-miR-3介导的细胞胆固醇蓄积"显示三种他汀类药物均可剂量依赖性地逆转HBV-miR-3的促癌效应。

"慢性HBV患者肝活检中的HBV-miR-3"分析显示，所有患者肝组织均检测到HBV-miR-3，其水平与肝内HBV DNA载量正相关（r_s=0.87），且高HBV-miR-3组患者ABCA1表达显著降低。

这项研究首次阐明HBV-miR-3通过靶向ABCA1扰乱肝细胞胆固醇代谢的新机制，将病毒miRNA与脂代谢紊乱、肝脂肪变性和肝癌发生联系起来。特别重要的是，研究发现常用降胆固醇药他汀类可有效阻断HBV-miR-3的致癌作用，这为慢性乙肝患者的治疗提供了新的干预策略。该成果不仅深化了对病毒miRNA致病机制的理解，也为开发基于代谢调控的抗HBV相关肝癌疗法提供了理论依据。研究人员建议进一步开展大规模临床研究，评估他汀类药物在预防HBV相关肝癌中的潜在价值。