综述：铁死亡与心肌缺血再灌注损伤的相互作用：分子机制与潜在治疗靶点

这篇综述系统阐述了铁死亡（ferroptosis）在心肌缺血再灌注损伤（MIRI）中的关键作用，揭示了铁代谢紊乱、脂质过氧化和抗氧化系统失衡（如GPX4、SLC7A11、Nrf2/HO-1通路）的核心机制，并总结了植物提取物（如Britanin、Resveratrol）和药物（如Dexmedetomidine、Melatonin）通过调控铁死亡缓解MIRI的潜在治疗策略，为心血管疾病临床管理提供了新视角。

　　

铁死亡：一种新型细胞死亡形式

铁死亡是一种铁依赖性的程序性细胞死亡方式，其特征是谷胱甘肽（GSH）耗竭、谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）活性抑制，导致脂质过氧化物积累。2003年，Erastin的发现首次揭示了这种非凋亡性细胞死亡机制。铁死亡的核心驱动因素包括铁离子通过转铁蛋白受体（TfR1）和铁转运蛋白（FPN）的摄取失衡，以及线粒体膜电位崩溃引发的活性氧（ROS）爆发。值得注意的是，线粒体铁蛋白（FtMt）可通过隔离铁离子抑制铁死亡，而NCOA4介导的铁蛋白自噬（ferritinophagy）则会释放游离铁加剧损伤。

铁死亡与心肌缺血再灌注损伤的关联

心肌缺血再灌注（I/R）过程中，铁超载通过Fenton反应生成羟基自由基（·OH），攻击细胞膜多不饱和脂肪酸（PUFAs），而ACSL4和LPCAT3将PUFAs整合为磷脂，成为脂质过氧化的主要底物。临床研究表明，再灌注后心肌组织出现GPX4表达下降、转铁蛋白（TF）上调，同时伴随线粒体嵴减少和双层膜密度增加等超微结构改变。动物模型中，铁螯合剂去铁胺（DFO）可显著减少梗死面积，验证了铁代谢紊乱在MIRI中的核心地位。

关键调控通路与靶点

Nrf2/HO-1通路：核因子E2相关因子2（Nrf2）激活后促进血红素加氧酶-1（HO-1）表达，一方面通过分解血红素释放Fe²⁺，另一方面诱导抗氧化酶（如SOD、CAT）减轻氧化应激。研究发现，乳化异氟烷（EI）可通过PI3K/AKT途径促进Nrf2核转位，而Aloin和Catalpol等天然成分也通过该通路发挥保护作用。

GPX4与System Xc^-：SLC7A11介导的胱氨酸摄取是GSH合成的限速步骤，GPX4则利用GSH还原脂质过氧化物。p53可通过抑制SLC7A11或激活ALOX12促进铁死亡，而BAP1基因的去泛素化修饰会加剧该过程。有趣的是，FSP1-CoQ10-NADPH系统可作为GPX4的替代防御机制，通过将泛醌（CoQ10）转化为泛醇（CoQH₂）清除自由基。

非编码RNA的调控作用：miR-144-3p通过靶向抑制SLC7A11加重损伤，而miR-210-3p则通过下调TfR1减轻铁超载。环状RNA circHIPK2通过SRSF1/TXNIP轴促进氧化损伤，而lncRNA Mir9-3hg则通过Pum2/PRDX6抑制铁死亡。此外，piR-000699通过结合SLC39A14的3'UTR区域引发衰老心肌铁沉积。

治疗策略与前景

植物提取物如金合欢素（Britanin）通过AMPK/GSK3β/Nrf2通路上调GPX4，白藜芦醇（Resveratrol）则通过VDAC1/GPX4交互作用保护线粒体。药物干预方面，右美托咪定（Dexmedetomidine）通过α₂肾上腺素受体激活Nrf2，而臭氧（O₃）预处理通过Nrf2/SLC7A11/GPX4轴抑制铁死亡。值得注意的是，线粒体钙单向转运体（MCU）复合物抑制剂可通过调节Ca²⁺动态平衡减轻损伤，而冲击波疗法（SWT）则通过触发SLC7A11/GPX4通路促进组织修复。

未来研究需解决铁死亡与其他细胞死亡方式（如凋亡、坏死性凋亡）的交互作用，并探索多靶点联合治疗方案。尽管现有证据多来自动物模型，但铁死亡抑制剂在减少心肌纤维化和恶性心律失常方面的潜力已为临床转化奠定基础。