AhR缺陷通过线粒体自噬障碍和cGAS-STING-NLRP3通路激活加剧糖尿病伤口炎症：FICZ负载水凝胶的治疗潜力

本研究针对糖尿病足溃疡(DFU)慢性炎症难题，发现AhR缺陷通过损害线粒体自噬(PINK1/Parkin通路)导致mtDNA泄漏，激活cGAS-STING-NLRP3炎症轴，加剧M1型巨噬细胞极化。南京医科大学团队创新性开发载有AhR激动剂FICZ的明胶甲基丙烯酰(GelMA)水凝胶，证实其可通过调控免疫微环境促进伤口愈合，为DFU治疗提供新型靶向策略。

　　

糖尿病足溃疡(DFU)作为糖尿病最严重的并发症之一，全球年发病率高达910-2610万例，约60%会继发感染，17%患者最终面临截肢。这种"慢性伤口噩梦"的核心在于高血糖环境下巨噬细胞M1/M2极化失衡导致的持续炎症，而现有治疗手段对30%患者无效。更棘手的是，线粒体作为细胞能量工厂，在糖尿病状态下会因过度产生活性氧(ROS)而"罢工"，泄漏的线粒体DNA(mtDNA)如同"危险信号弹"，能激活cGAS-STING-NLRP3这条"炎症导火索"。如何破解这个恶性循环，成为再生医学领域的重大挑战。

南京医科大学的研究团队将目光投向一个特殊的"分子开关"——芳香烃受体(AhR)。这个既能感知环境毒素又能调控免疫的转录因子，在糖尿病伤口中表现异常。研究人员通过构建AhR基因敲除小鼠模型，结合临床样本分析，发现AhR缺陷会引发"三重灾难"：线粒体质量控制失灵、mtDNA大量泄漏、炎症信号持续放大。为逆转这一过程，团队创新性地将AhR天然激动剂FICZ装载到具有三维网状结构的GelMA水凝胶中，打造出能精准调控伤口微环境的"智能创可贴"。这项突破性研究发表在生物材料领域权威期刊《Materials Today Bio》上。

研究主要采用四大关键技术：通过STZ诱导和全层皮肤切除建立糖尿病伤口小鼠模型；利用流式细胞术和多重免疫荧光分析巨噬细胞亚型；采用RNA测序和Western blot解析cGAS-STING-NLRP3通路激活机制；开发光交联GelMA-FICZ水凝胶并评估其理化特性与生物相容性。

研究结果揭示：
3.1 AhR在高糖环境中被激活
临床样本和动物实验均显示，糖尿病伤口组织中AhR及其下游基因Cyp1A1表达显著上调，免疫荧光证实巨噬细胞是主要激活部位。

3.2 AhR缺失加剧糖尿病伤口炎症
AhR^-/-糖尿病小鼠伤口愈合延迟40%，H&E染色显示炎症细胞浸润增加2.3倍，ELISA检测到IL-1β等促炎因子升高3倍而IL-10等抗炎因子降低60%。

3.3-3.4 AhR缺陷导致巨噬细胞极化失衡
流式细胞术显示AhR^-/-组M1型巨噬细胞(CD86⁺)比例增加至65%，而M2型(CD206⁺)仅剩15%。体外实验证实该效应具有葡萄糖浓度依赖性。

3.5 cGAS-STING-NLRP3通路异常激活
RNA-seq发现AhR^-/-巨噬细胞中203个炎症相关基因上调，Western blot显示NLRP3蛋白表达增加4倍，cGAS-STING下游分子TBK1磷酸化水平提升2.5倍。

3.6 mtDNA胞质泄漏是关键诱因
EtBr处理实验证实，AhR缺陷导致mt-Cytb等mtDNA组分泄漏量增加3倍，线粒体膜电位下降50%，这是激活cGAS-STING的"元凶"。

3.7 线粒体自噬机制受损
透射电镜观察到AhR^-/-巨噬细胞中自噬体减少70%，特异性影响PINK1/Parkin通路而非FUNDC1介导的途径。

3.8-3.9 GelMA-FICZ水凝胶的治疗效果
载药水凝胶使糖尿病伤口闭合时间缩短7天，CD31⁺血管密度提高2倍，M2型巨噬细胞比例恢复至正常水平80%。

讨论部分深刻指出，这项研究首次揭示AhR通过"线粒体自噬-mtDNA-cGAS-STING-NLRP3"轴调控糖尿病伤口炎症的新机制。与传统生长因子疗法相比，GelMA-FICZ水凝胶的创新性体现在三方面：靶向调节内源性免疫检查点AhR、实现局部缓释避免全身副作用、兼具结构支撑与药物递送功能。该策略为解决DFU治疗中"炎症-修复"失衡难题提供了全新思路，未来可进一步探索与其他生物活性分子(如IL-4或VEGF)的协同作用。研究也存在一定局限，如未评估不同AhR配体的疗效差异，长期安全性需更大动物模型验证。这些发现不仅适用于糖尿病伤口，对动脉粥样硬化、肺纤维化等其它慢性炎症疾病也有重要借鉴价值。