循环microRNAs与老年双胞胎身体功能及衰弱状态的横断面和纵向关联探索研究

研究人员针对老年人群身体功能衰退与衰弱状态缺乏有效生物标志物的问题，开展了一项基于86对同卵双胞胎的探索性研究，通过分析265种血浆循环miRNAs与握力、椅子站立测试、日常生活活动能力(ADL)及Rockwood衰弱指数的关联，发现miR-1274a等14种miRNAs在横断面和纵向分析中均显示显著相关性，其中79%效应值为负向（miRNA水平升高伴随功能下降）。该研究首次在双胞胎模型中验证miRNAs作为衰老相关功能衰退的生物标志物潜力，为早期预警和干预提供了新靶点。

　　

随着全球老龄化进程加速，肌肉质量每十年下降8%-15%的生理变化导致老年人身体功能衰退、衰弱和残疾风险显著增加。这种衰退与肌肉减少症(sarcopenia)和衰弱(frailty)形成恶性循环，但目前缺乏能够早期预测功能衰退的可靠生物标志物。尽管已有研究探索代谢物和炎症因子等生物标志物，但作为基因表达关键调控因子的循环microRNAs(miRNAs)在衰老相关功能衰退中的作用尚未明确。

丹麦南丹麦大学(University of Southern Denmark)的研究团队利用丹麦双胞胎老龄化纵向研究(LSADT)队列，对86名73-88岁同卵双胞胎展开创新性探索。研究人员采用TaqMan OpenArray技术检测265种血浆miRNAs，结合握力测试、5次椅子站立时间、日常生活活动能力(ADL)评分和Rockwood衰弱指数等表型指标，通过横断面分析和长达8年的纵向追踪，首次在双胞胎模型中系统评估miRNAs与功能衰退的关联。相关成果发表在《Mechanisms of Ageing and Development》杂志。

研究主要采用三种关键技术方法：1) 基于TaqMan OpenArray Human microRNA panel的qRT-PCR技术定量血浆miRNAs；2) 双层次统计分析（个体水平线性回归和双胞胎对内固定效应模型）；3) MIENTURNET和REACTOME数据库进行miRNA靶基因富集和通路分析。研究队列来自LSADT项目中43对同卵双胞胎，血液样本采集于1997年并保存于-80°C。

3.1 横断面分析结果
在个体水平和双胞胎对内分析中，14种miRNAs显示出稳定关联。其中miR-625与握力正相关，而miR-27b和miR-339-5p与椅子站立时间负相关。值得注意的是，miR-1274a在ADL耐力评分中持续显示负向效应。通路分析揭示，负向效应miRNAs主要调控p53和FOXO介导的转录、信号转导和免疫系统通路，而正向效应miRNAs涉及RNA代谢和蛋白质代谢。

3.2 纵向分析结果
长达8年的追踪显示，75-93种miRNAs与功能衰退显著相关，远多于横断面分析。特别发现7种miRNAs（如miR-20a_b和miR-340）在5种以上表型中保持效应方向一致性。miR-1274a是唯一在横断面和纵向分析中均对ADL耐力评分显示显著负向效应的miRNA，提示其作为功能衰退预测标志物的潜力。

4.讨论
该研究首次在遗传背景相同的双胞胎模型中证实循环miRNAs与老年功能衰退的关联。研究发现79%效应值为负向，表明多数miRNAs可能通过抑制有益基因表达加速功能衰退。特别值得注意的是miR-1274a——虽然目前被归类为tRNA-Lys衍生片段而非经典miRNA，但其与FOXO4的靶向关系可能影响肌肉稳态。研究局限性包括样本性别不平衡（女性占76.7%）和健康老年人群体代表性，但创新的双胞胎设计有效控制了遗传混杂因素。

这项研究为理解衰老相关功能衰退的分子机制提供了新视角，鉴定出的miRNAs不仅可作为临床预警标志物，其调控的p53、FOXO和免疫通路更为开发抗衰老干预措施指明了方向。特别是miR-1274a的发现，为后续探索tRNA衍生片段在衰老中的作用开辟了新途径。