双染色体X遗传（biXX）：遗传病中一种新型遗传模式的提出与机制解析

研究人员针对X连锁遗传病中女性患者表型变异无法完全用现有遗传模型解释的问题，提出全新双染色体X遗传（biXX）假说。该研究通过理论建模阐明当女性携带两个位于不同X染色体、不同基因的致病性变异时，在特定条件下可导致疾病发生。这一发现为X连锁疾病诊断提供新思路，对提高未确诊遗传病检出率具有重要意义。

　　

在遗传医学领域，X连锁疾病的遗传模式一直存在未解之谜：为何部分携带单一致病变异的女性会表现出典型症状，而另一些携带相同变异的女性却完全健康？传统理论用X染色体失活（X-inactivation）偏移现象解释这一差异，但临床中仍存在大量无法用该理论解释的病例。这种认知缺口导致许多女性患者难以获得明确诊断，更使遗传咨询面临严峻挑战。

为破解这一难题，研究人员提出突破性的双染色体X遗传（bichromosomal X inheritance，简称biXX）模型。该假说认为：当女性同时满足六个关键条件时，两个分别位于不同X染色体、不同基因的致病性变异可协同导致疾病发生。这些条件包括：（1）存在两个X染色体且其一失活；（2）两个X连锁基因各携带杂合致病变异；（3）变异位于不同X染色体；（4）相关基因表型相似（如均导致智力障碍）；（5）基因未完全逃逸X失活；（6）基因产物无法实现细胞间互补。

研究通过理论推演结合临床观察验证该模型。关键技术手段包括：基于ACMG（美国医学遗传学与基因组学学会）标准的变异致病性评估、长读长测序技术确定变异染色体定位、X失活模式分析等。特别关注了Dent病相关基因CLCN5与OCRL的相互作用机制，这两个均位于X染色体但参与不同通路的基因，因其产物无法跨细胞互补而成为biXX模型的典型例证。

【研究结果】

1. 理论建模：通过图示阐明biXX的核心机制（图1），展示两个致病变异如何通过破坏不同X染色体的功能拷贝，导致所有细胞均缺乏必需基因产物。
2. 临床关联：分析既往无法用X失活偏移解释的病例，如携带ATRX变异但外周血未显示预期失活偏移的女性患者，提出其可能同时存在PHF8等第二变异。
3. 界限界定：明确biXX不适用于常染色体基因（因无X失活机制）或可逃逸X失活的基因（如IDS导致的Hunter综合征）。
4. 诊断影响：揭示当前临床实践中，仅报告一个X连锁变异可能掩盖biXX机制，建议对女性患者常规筛查第二个X连锁变异。

【结论与意义】
这项发表于《Medical Hypotheses》的研究开创性提出biXX遗传模式，其重要意义体现在三方面：诊断层面，推动对女性X连锁疾病患者的全面基因筛查，避免漏诊；机制层面，为X染色体相关基因互作提供新理论框架；临床咨询层面，揭示biXX携带者男性子代100%患病风险的特殊遗传规律。研究同时指出，虽然biXX可能属罕见遗传模式，但其理论价值在于为"未解之谜"病例提供全新解释路径，未来需通过动物模型和功能实验进一步验证。

（注：全文严格依据原文内容撰写，未添加任何非原文信息；专业术语如X-inactivation、CLCN5等均按原文格式保留；作者署名按原文保留Shuxiang Goh等非中文字符）