PAPPA2缺陷通过改变IGF-1生物利用度导致性别特异性代谢紊乱的机制研究

本研究针对PAPPA2缺陷如何通过调控GH/IGF-1轴影响代谢平衡这一科学问题，通过构建Pappa2ko/ko小鼠模型，结合高碳水化合物饮食干预，揭示了PAPPA2缺失导致IGF-1生物利用度下降引发的性别特异性代谢表型：雄性小鼠表现为葡萄糖耐受不良和骨骼肌线粒体功能障碍，雌性则呈现脂肪氧化增强特征。研究为代谢疾病的性别差异化治疗提供了新靶点。

　　

生长激素（GH）/胰岛素样生长因子1（IGF-1）轴是调控机体发育和代谢平衡的核心通路，但其精细调控机制仍存在诸多谜团。近年来，妊娠相关血浆蛋白A2（PAPPA2）作为IGF-1生物利用度的关键调节分子崭露头角。临床发现PAPPA2缺陷患者存在生长迟缓和糖代谢异常，且女性患者症状更为显著，这提示PAPPA2可能通过性别特异性方式参与代谢调控。然而，PAPPA2缺陷如何干扰能量代谢平衡？性别差异背后的分子机制是什么？这些问题成为领域内亟待破解的科学难题。

为解答这些问题，西班牙马拉加大学（University of Malaga）的研究团队构建了全身性Pappa2基因敲除小鼠模型，通过多组学分析揭示了PAPPA2缺陷通过改变IGF-1生物利用度引发性别特异性代谢紊乱的分子机制。这项发表于《Microbes and Infection》的研究，不仅阐明了PAPPA2在代谢调控中的新功能，更为代谢疾病的精准治疗提供了理论依据。

研究人员采用基因工程小鼠模型，通过代谢笼监测能量消耗和呼吸商，结合ATR-FTIR光谱分析骨矿特性，ELISA检测激素水平，Western blot分析关键蛋白表达，并利用高碳水化合物饮食（HCHD）进行代谢挑战实验。

PAPPA2缺陷导致生长迟缓和代谢重塑
研究发现Pappa2^ko/ko小鼠出现体重减轻、骨长缩短和骨矿化异常。能量代谢分析显示，突变小鼠基础代谢率显著升高，其中雌性表现出明显的脂肪酸氧化偏好。这种代谢重编程在卵巢切除后依然存在，提示其独立于雌激素调控。

性别差异的分子基础
雄性Pappa2^ko/ko小鼠出现葡萄糖耐受不良和骨骼肌线粒体功能异常，ATP合成效率降低导致活动耗能增加。而雌性则表现为脂肪组织脂肪酸氧化增强，伴随GLP-1水平下降和GIP升高的独特肠促胰岛素模式。

HCHD干预揭示代谢可塑性
高碳水化合物饮食能部分逆转雌性小鼠的脂肪氧化表型，但显著加重所有小鼠的糖耐量异常。肝脏脂质分析显示，PAPPA2缺陷抑制了脂肪新生（de novo lipogenesis）关键酶FAS和ACLY的表达，这种抑制作用在急性IGF-1处理后得到缓解。

激素网络的系统性改变
PAPPA2缺陷导致循环GH、IGF-1和IGFBP5水平异常升高，但游离IGF-1显著降低。多元统计分析显示，这些激素变化与代谢参数改变显著相关，构成了PAPPA2缺陷的分子特征谱。

这项研究首次系统揭示了PAPPA2通过调控IGF-1生物利用度参与能量代谢平衡的分子机制，其性别特异性效应为解释代谢疾病的性别差异提供了新视角。研究发现PAPPA2缺陷导致的代谢异常不能简单归因于IGF-1信号减弱，而是IGF-1生物利用度下降与GH反馈性升高共同作用的结果。这一发现不仅拓展了对GH/IGF-1轴调控网络的认识，更为开发针对PAPPA2-IGF-1通路的性别差异化治疗策略奠定了理论基础。特别值得注意的是，研究揭示的雌性特异性脂肪氧化增强机制，可能为女性代谢综合征的防治提供新的干预靶点。