综述：线粒体自噬在肿瘤免疫微环境中调控放疗抵抗的关键作用

这篇综述系统阐述了线粒体自噬（mitophagy）通过清除辐射损伤的线粒体、维持代谢稳态和调节氧化应激，在肿瘤放疗抵抗中的双重作用。文章聚焦PINK1/Parkin轴、BNIP3/NIX和FUNDC1等关键通路，揭示了其与免疫微环境（TME）中免疫检查点抑制剂（ICIs）、CAR-T疗法的交互机制，并探讨了2型糖尿病（T2DM）通过代谢紊乱加剧放疗抵抗的临床意义。

　　

线粒体自噬：肿瘤放疗抵抗的“双刃剑”

线粒体应激与放疗损伤的分子交响

放疗通过电离辐射（IR）诱发DNA双链断裂（DSBs）和活性氧（ROS）爆发，导致线粒体膜电位（ΔΨm）崩溃和电子传递链功能障碍。受损线粒体释放的mtDNA和细胞色素c可激活cGAS-STING通路和凋亡信号，而PINK1/Parkin轴通过磷酸化泛素（pSer65-ubiquitin）标记损伤线粒体，招募OPTN、NDP52等适配蛋白启动自噬清除。

动态平衡的艺术：融合与分裂的博弈

低剂量辐射促进线粒体融合蛋白MFN1/2和OPA1介导的膜修复，而高剂量辐射触发DRP1依赖的分裂，隔离损伤片段。SIRT3去乙酰化OPA1增强其GTP酶活性，而PARL-OMA1轴调控PINK1剪切，形成质量控制的精密网络。在T2DM患者中，高血糖抑制PINK1稳定性，导致异常线粒体堆积，加剧放疗抵抗。

免疫微环境的“代谢重编程”

放疗后TIME呈现阶段性演变：早期M1型巨噬细胞和CD8⁺ T细胞浸润释放IFN-γ，但后期Tregs和MDSCs通过CSF1R/STAT3通路建立免疫抑制屏障。线粒体自噬通过PHB2-LC3结合维持DC抗原呈递功能，而MCL-1与PDI竞争性结合可削弱该过程。值得注意的是，FUNDC1在缺氧条件下被ULK1磷酸化，增强LC3结合效率，促进肿瘤细胞在放疗后的存活。

糖尿病与放疗的“恶性循环”

T2DM患者的慢性高血糖通过抑制NIX和Parkin表达，导致线粒体碎片积累。胰岛β细胞中ROS过载激活NLRP3炎症小体，而肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）向M2型极化，上调PD-L1表达。临床数据显示，糖尿病乳腺癌患者放疗后淋巴细胞减少率显著升高，提示代谢-免疫轴在治疗抵抗中的核心地位。

靶向干预的未来图谱

目前urolithin A（线粒体自噬激活剂）与抗PD-1联用在小鼠模型中显示协同效应，而Verapamil通过抑制线粒体融合可逆转CAR-T细胞耗竭。空间组学技术揭示肿瘤边缘区DRP1^S616磷酸化水平与放疗敏感性呈负相关，为精准分层提供新依据。未来需开发肿瘤特异性递送系统，平衡免疫细胞活化与线粒体质量控制的关系。