铁死亡-双硫死亡相关基因CHMP6在结直肠癌中的临床免疫调控作用及机制研究

本研究针对结直肠癌(CRC)治疗中免疫治疗响应率低的难题，聚焦铁死亡(ferroptosis)与双硫死亡(disulfidptosis)两种新型细胞死亡形式的交互作用。复旦大学上海癌症中心团队通过机器学习构建8基因风险模型(FDRG score)，首次揭示CHMP6作为双重功能抑癌基因，既能抑制肿瘤增殖迁移，又能增强CD8+T细胞抗肿瘤免疫。该研究为CRC预后评估和免疫联合治疗提供新靶点，发表于《Biology Direct》。

　　

结直肠癌作为全球癌症相关死亡的主要原因之一，其治疗面临两大困境：约85%的微卫星稳定型(MSS)患者对免疫检查点抑制剂无响应，以及化疗耐药导致的生存率瓶颈。近年来，铁死亡(ferroptosis)和双硫死亡(disulfidptosis)这两种新型细胞死亡形式引起学界关注——前者由铁依赖性脂质过氧化驱动，后者由异常二硫键积累触发，二者虽机制不同却共享氧化应激这一共同纽带。然而，这两种死亡形式如何在结直肠癌中协同作用？能否通过调控这些通路重塑肿瘤免疫微环境？这些关键科学问题亟待解答。

复旦大学上海癌症中心的研究团队开展了一项突破性研究。通过整合TCGA和GEO数据库中585例CRC患者的转录组数据，研究人员首先构建了铁死亡-双硫死亡相关基因(FDRG)的互作网络，发现其可明确区分具有不同预后和免疫特征的肿瘤亚群。利用机器学习算法，团队最终筛选出包含COX4I2、PTPN6等8个关键基因的风险评分模型(FDRG score)，该模型在多个独立队列中展现出优异的预后预测能力(AUC_5年=0.725)。

研究采用的主要技术包括：基于TCGA/GEO数据库的生物信息学分析、单细胞RNA测序(scRNA-seq)解析肿瘤微环境、体外siRNA基因敲降实验验证CHMP6功能，以及小鼠皮下移植瘤模型评估免疫调节效应。样本来源于FUSCC临床队列和公共数据库。

关键发现如下：

1. 风险模型构建与验证

   通过LASSO回归建立的8基因签名中，CHMP6作为未被报道的CRC抑癌基因脱颖而出。该模型将患者分为高低风险组，高风险组富集EMT(上皮-间质转化)和血管生成通路，且对化疗药物(如顺铂)敏感性显著降低(p<0.001)。

2. 免疫微环境重塑

   
   +T细胞减少。单细胞分析进一步揭示CHMP6^high上皮细胞与免疫细胞的活跃通讯。'>

3. CHMP6的双重抑癌机制

   
   +T细胞的IFN-γ和颗粒酶B(GZMB)产生，导致小鼠肿瘤体积增大1.8倍。'>

研究结论与意义：

这项工作首次系统解析了铁死亡与双硫死亡在CRC中的协同调控网络，其创新性体现在三方面：

1. 临床转化价值：FDRG评分可精准预测患者预后和化疗响应，CHMP6表达水平与PD-1治疗生存期显著相关(p<0.05)，为免疫治疗筛选提供新标准。

2. 机制突破：发现CHMP6通过激活TGF-β信号和氧化磷酸化通路，同时抑制肿瘤增殖和增强免疫监视，这种"双刃剑"特性为联合治疗设计提供思路。

3. 技术整合：将机器学习预测、单细胞解析与功能验证相结合，建立了从大数据挖掘到机制研究的完整研究范式。

该研究也存在一定局限，如CHMP6调控免疫的具体分子开关尚未阐明，未来需开展类器官模型和临床试验验证其治疗潜力。总体而言，这项发表于《Biology Direct》的工作为破解CRC免疫治疗抵抗难题提供了原创性解决方案。