微生物菌群失调通过ILC3/IL-17轴调控肺部炎症反应的机制研究

推荐：研究人员针对抗生素诱导的肠道菌群失调如何影响肺部免疫应答这一科学问题，通过低剂量链霉素处理小鼠模型，揭示了菌群失衡通过ILC3/Th17-IL-23轴加剧过敏性肺炎(HP)的机制，并发现次级胆汁酸代谢物isoLCA和mTORC1抑制剂可逆转该病理过程，为靶向微生物代谢干预Th1/Th17相关疾病提供了新策略。

　　

随着疫苗接种和卫生条件的改善，感染性疾病发病率显著下降的同时，自身免疫和过敏性疾病却呈现爆发式增长。这一现象被科学家们称为"卫生假说"，其背后机制与宿主-微生物组的相互作用密切相关。先前研究发现，万古霉素通过耗竭产短链脂肪酸(SCFA)的细菌会加剧ILC2介导的过敏反应，而链霉素则表现出截然不同的免疫调节特性——它选择性地增强Th1/Th17介导的疾病易感性，特别是过敏性肺炎(HP)。这一发现引发了关于不同抗生素如何特异性塑造免疫应答的重要科学问题。

加拿大不列颠哥伦比亚大学(University of British Columbia, UBC)的研究团队在《Mucosal Immunology》发表的研究中，系统揭示了链霉素诱导的菌群失调通过ILC3/Th17-IL-23轴调控肺部炎症的分子机制。研究人员采用多组学联用策略，结合流式细胞术、16S rRNA测序、HPLC-MS代谢组学分析等技术，发现链霉素处理导致胆汁酸代谢菌减少和支链氨基酸(BCAA)合成通路富集。通过构建终身链霉素处理(Strep-dys)小鼠模型，研究人员观察到肺部ILC3和Th17细胞数量增加2倍，同时抗原呈递细胞(APC)持续活化。引人注目的是，口服次级胆汁酸代谢物isolithocholic acid(isoLCA)或IL-23中和抗体可逆转HP易感性，而mTORC1抑制剂能显著减轻Th17/ILC3应答和组织病理损伤。

研究首先通过流式细胞术分析发现，Strep-dys小鼠肺部稳态下即出现RORγt⁺ ILC3和Th17细胞扩增，且GM-CSF⁺ ILC3数量增加2倍。在HP诱导后，这些小鼠表现出更强烈的炎症反应，包括IL-17A⁺ ILC3和Th17细胞进一步扩增，以及CD11b⁺ DCs比例升高。机制研究表明，肠道屏障完整性受损导致IL-23产生增加，进而通过正反馈环路持续激活ILC3/Th17轴。代谢组学分析揭示了菌群变化的关键特征：胆汁酸代谢菌耗竭和BCAA合成通路(特别是亮氨酸)富集，后者通过激活mTORC1信号促进Th17分化。

在干预策略方面，研究取得三项重要发现：一是证实isoLCA作为RORγt反向激动剂，能有效抑制ILC3活性和GM-CSF产生；二是发现链霉素破坏了将初级胆汁酸LCA转化为isoLCA的微生物酶促途径；三是证明mTORC1抑制剂可选择性阻断Th17反应而不影响Th2免疫。这些发现不仅阐明了菌群-代谢物-免疫轴的精妙调控机制，更提供了可转化的治疗策略。

该研究的创新性体现在多个层面：首次揭示链霉素与万古霉素对免疫系统的差异化调控；发现IL-17A可直接作用于骨髓造血干细胞(HSPC)促进髓系偏斜；建立微生物代谢物(isoLCA)与mTORC1信号在Th17调控中的平衡模型。这些发现为理解"卫生假说"提供了分子层面的解释，也为开发针对Th17相关疾病(如多发性硬化、克罗恩病等)的微生物代谢疗法奠定了理论基础。从转化医学角度看，研究提示调节肠道菌群平衡或补充特定代谢物可能成为预防和治疗HP等肺部炎症性疾病的新策略。