综述：肥厚型心肌病的遗传学见解：发病机制、诊断和治疗意义

这篇综述全面阐述了肥厚型心肌病(HCM)的遗传学进展，重点分析了肌节蛋白基因(MYBPC3、MYH7等)突变、线粒体DNA(mtDNA)变异及非肌节基因修饰因子对疾病异质性的影响。文章强调基因检测在HCM诊断分型(如鉴别Fabry病等拟表型疾病)、预后评估(肌节阳性患者心血管事件风险增加2倍)及个体化治疗(如肌球蛋白抑制剂Mavacamten对MYH7/MYBPC3突变者的疗效差异)中的核心价值，并指出线粒体功能障碍可能是基因阴性HCM的新机制。

　　

背景

肥厚型心肌病(HCM)作为典型的遗传性心肌病，其临床表现从无症状到心脏性猝死(SCD)差异显著。分子遗传学进展揭示了肌节蛋白基因突变构成60-70%家族性病例的分子基础，其中MYBPC3和MYH7突变占已发现缺陷的80%。值得注意的是，线粒体tRNA基因(如MTTK)变异与线粒体心肌病的肥厚表型相关，韩国队列研究更发现MT-RNR2变异与心尖型HCM特异性关联。

遗传学架构

肌节基因突变

MYH7突变者通常表现出更早发病和更严重的心肌肥厚，而MYBPC3突变多导致迟发型疾病。最新ClinGen专家小组将TNNC1新增为明确致病基因，同时确认TRIM63和ALPK3具有双重遗传模式。三重突变携带者(MYH7-R869H/MYBPC3-E258K/TNNI3-A86fs)临床进程尤为凶险，80%在40岁前进展为终末期。

非肌节变异

拟表型基因变异(如GLA、TTR)可模拟HCM表现，美国注册研究显示这类变异占临床诊断的8%。线粒体功能研究揭示，基因阴性患者存在复合物I/IV氧化磷酸化缺陷，提示线粒体靶向治疗潜力。韩国数据显示非心尖型HCM患者肌节基因突变率(41.4%)显著高于心尖型(20.8%)。

基因型-表型关联

肌节突变携带者心肌力学特征突出：心脏磁共振显示其左心室圆周应变降低、基底旋转增加，且心肌中层纤维化更常见。无症状突变携带者中，左心室整体纵向应变(GLS)异常可早于肥厚出现8年。线粒体变异者则表现出独特的代谢异常特征，肥胖(BMI每增加1kg/m²风险提升6.3%)和代谢综合征会加速临床表型外显。

临床转化价值

EXPLORER-HCM试验证实，肌节阳性患者对Mavacamten的治疗应答更显著(OR 4.43 vs 2.52)。基因检测的成本效益分析表明，通过排除50%家族成员的终身监测需求，可降低总体医疗支出。2024年AHA/ACC指南推荐采用阶梯式检测策略，优先检测14个核心基因，诊断率较传统方案提高12%。

未来方向

首个针对MYBPC3的AAV基因疗法(TN-201)已进入Ⅰb期临床试验。多组学整合将成为趋势，英国生物银行研究建立的27个SNP多基因风险评分，联合临床因素可将预测效能(AUC)从0.71提升至0.82。表观遗传调控(如DNA甲基化)在单卵双胞胎中的差异表达，为解释相同突变的不同外显提供了新视角。