卵巢切除雌鼠前额叶皮质中年龄依赖性神经炎症对自主跑轮运动和二甲双胍治疗的响应机制研究

这篇研究探讨了绝经后雌激素缺乏加剧衰老相关神经炎症的机制，通过建立卵巢切除(OVX)小鼠模型，结合自主跑轮运动(VWR)和二甲双胍(MF)干预，发现运动通过降低NLRP3炎症小体表达缓解中年小鼠神经炎症，而二甲双胍通过调节NF-κB p65信号通路影响青年OVX小鼠。研究揭示了年龄和卵巢状态对神经炎症调控的双重影响，为绝经相关神经退行性疾病的非激素治疗提供新思路。

　　

年龄依赖性神经炎症响应机制
研究聚焦绝经后女性雌激素缺乏与神经炎症的关联，采用13月龄（中年）和2月龄（青年）C57BL/6N雌鼠，建立OVX手术模型模拟绝经状态。通过短期（2周）和长期（7周）干预，揭示年龄和卵巢状态对神经炎症调控的差异化影响。

短时卵巢切除激活炎症小体
两周OVX使中年鼠前额叶皮质pro-caspase 1和pro-IL-1β蛋白表达显著升高（p<0.05），TLR4受体表达增加（p=0.0067），但NF-κB p65通路未受影响。血清IL-1β浓度呈上升趋势（p=0.0571），提示急性雌激素缺乏可能通过TLR4/NLRP3轴启动神经炎症。

运动与药物干预的年龄差异
长期实验显示：

1. 中年组：自主跑轮使假手术组和OVX组NLRP3蛋白分别降低27%和29%（p<0.05），但假手术组ASC接头蛋白表达反升高（p=0.026），提示运动抗炎效果受卵巢状态调节。血清学发现MF组IL-18浓度较运动组降低（p=0.0381），而运动假手术组TNF-α高于OVX组（p=0.0305）。
2. 青年组：跑轮仅降低假手术组NLRP3表达（p=0.0076），而MF使OVX鼠NF-κB p65磷酸化水平升高（p-p65/p65比值增加，p<0.05），表明二甲双胍可能通过激活NF-κB通路发挥年龄特异性作用。

运动行为学特征
OVX使两年龄组夜间跑动距离减少50%（p<0.0001），青年鼠进入跑轮次数更少（p=0.0052），提示雌激素缺乏直接影响运动动机。值得注意的是，运动强度与RelB基因表达正相关，OVX中年鼠RelB mRNA水平较假手术静息组升高（p=0.0147），可能通过抑制IL-1β产生缓解炎症。

机制探讨与转化意义
研究首次报道：

• 运动通过下调NLRP3炎症小体成分改善中年OVX鼠神经炎症
• 二甲双胍在青年OVX鼠中呈现"双刃剑"效应：虽降低TLR4表达，但激活NF-κB信号
• 前额叶皮质对干预措施的响应显著区别于既往海马体研究结果

这些发现为开发针对绝经相关认知障碍的靶向干预策略提供了实验依据，同时强调年龄因素在神经炎症调控中的关键作用。未来需进一步探究AMPK/NF-κB通路交叉对话及血脑屏障通透性的影响。