茶褐素联合玉米赤霉烯酮通过抑制PI3K/AKT通路和增强微生物丙酸生成抑制结肠炎相关结直肠癌

本研究针对结直肠癌(CRC)治疗中5-氟尿嘧啶(5-FU)的毒副作用和疗效局限性问题，创新性地探索了茶褐素(TB)与玉米赤霉烯酮(ZEA)复合物(TZ)的协同抗肿瘤机制。研究人员通过AOM/DSS小鼠模型证实，TZ能显著降低肿瘤负荷、改善结肠炎症，并通过抑制PI3K/AKT通路和调控肠道菌群/真菌群提升丙酸水平。该发现为开发新型CRC靶向疗法提供了理论依据，论文发表于《Scientific Reports》。

　　

在全球范围内，结直肠癌(CRC)是癌症相关死亡的第二大原因，而结肠炎相关结直肠癌(CAC)作为其亚型，在炎症性肠病患者中发病率高达10-15%。当前临床一线药物5-氟尿嘧啶(5-FU)虽能抑制肿瘤生长，但伴随严重毒副作用和肠道菌群紊乱，这促使科学家们寻找更安全有效的替代方案。香港大学生物科学学院的研究团队将目光投向两种天然化合物——普洱茶发酵产物茶褐素(TB)和真菌代谢物玉米赤霉烯酮(ZEA)，此前研究已分别证实二者通过不同通路发挥抗CRC作用。

研究人员设计了一项突破性实验：将TB与ZEA按特定比例配制成复合物TZ，并系统评估其对AOM/DSS诱导的小鼠CRC模型的干预效果。通过整合组织病理学分析、免疫印迹、代谢组学和宏基因组学等先进技术，团队发现TZ展现出超越5-FU的单药疗效：不仅能显著延长小鼠生存期、减少肿瘤数量，还能维持结肠正常长度。在机制层面，TZ通过双重调控发挥作用——一方面抑制促癌的PI3K/AKT信号通路，降低cyclin D1等增殖标志物表达；另一方面重塑肠道微生态，显著提升具有抗癌作用的丙酸和乙酸水平。

关键技术方法包括：建立AOM/DSS诱导的CRC小鼠模型，通过凝胶给药系统实现TZ的稳定递送；采用免疫组化检测凋亡标志物c-casp3和增殖标志物Ki-67；Western blot分析PI3K/AKT通路蛋白表达；GC-MS定量粪便短链脂肪酸；宏基因组测序解析菌群/真菌群变化；MetaCyc预测微生物代谢通路。

TZ改善CRC病理指标
实验数据显示，TZ组小鼠生存率达100%，肿瘤数量减少67%，结肠长度恢复近正常水平。组织学分析揭示TZ能显著改善结肠隐窝深度（减少42%）和胶原纤维化程度（降低55%），这些效果均优于5-FU单药组。

调控PI3K/AKT通路
Western blot结果表明，TZ使PI3K磷酸化水平降低61%，Akt磷酸化下降58%，下游cyclin D1表达量减少45%。这种通路抑制与免疫组化显示的Ki-67阳性率下降（72%）相吻合，证实TZ通过阻断癌细胞增殖周期发挥作用。

重塑微生物生态系统
宏基因组分析发现，TZ选择性富集了Desulfovibrionaceae bacterium LT0009（与肿瘤负相关r=-0.63）和Xylariaceae sp. FL0594（抗癌真菌），同时抑制了促炎的Batrachochytrium salamandrivorans。代谢组检测显示TZ组丙酸浓度提升2.3倍，这种变化与PWY-7013代谢通路激活密切相关。

讨论与展望
该研究首次揭示TB与ZEA联用产生的协同抗CRC效应，其独特之处在于同时靶向肿瘤细胞内在信号通路和外在微环境。特别值得注意的是，TZ在改善5-FU所致肝损伤方面的保护作用，为临床联合用药提供了新思路。然而，ZEA的雌激素样活性仍需警惕，未来需开展长期毒理学评估。研究人员建议下一步可分离鉴定Xylariaceae sp. FL0594的真菌活性成分，并探索其与丙酸代谢的因果关系，为开发微生物靶向抗癌药物奠定基础。

这项由香港大学团队完成的研究，不仅为CRC治疗提供了天然复合物的优化方案，更开创了"微生物-代谢物-信号通路"三联调控的新治疗范式，相关成果已发表于《Scientific Reports》。研究中所采用的跨组学整合分析策略，也为复杂生物系统的机制解析提供了方法学参考。