基于机器学习的STAT3靶点发现：温胃散积方治疗慢性萎缩性胃炎的多组学机制研究

针对慢性萎缩性胃炎(CAG)癌变风险高、西医疗效有限的问题，西安交通大学团队通过网络药理学结合机器学习(PCA/LASSO/RF)筛选温胃散积方(WWSJ)53种活性成分，发现其通过抑制STAT3磷酸化(Tyr705)调控JAK-STAT通路，实验证实可下调BCL2/MMP9等癌基因表达，为中药复方多靶点治疗提供新证据。

　　

慢性萎缩性胃炎(CAG)作为胃癌发生的关键癌前病变，全球患病率高达25%，中国患者癌变风险尤为突出。当前西医治疗以幽门螺杆菌(Hp)根除和抑酸为主，但对肠上皮化生等病理逆转效果有限。传统中药复方凭借"异病同治"理念展现独特优势，其中温胃散积方(WWSJ)由红参、檀香、干姜等9味药材组成，临床证实可改善胃黏膜炎症，但其分子机制尚未阐明。

西安交通大学医学院的研究团队在《Pharmacological Research - Modern Chinese Medicine》发表创新研究，首次通过机器学习驱动的多组学策略揭示WWSJ治疗CAG的核心靶点。研究人员整合TCMSP/SymMap数据库筛选53种活性成分（口服生物利用度OB≥30%，类药性DL≥0.1），结合GEO数据库GSE55696数据集，采用主成分分析(PCA)、最小绝对收缩选择算子(LASSO)和随机森林(RF)三重算法筛选关键靶点，并通过AutoDock Vina进行分子对接验证。细胞实验采用MNNG诱导的人胃黏膜上皮细胞(GES-1)模型，动物实验建立SD大鼠6个月CAG模型，通过Western blot、qRT-PCR等技术验证机制。

研究结果揭示：

1. 活性成分与靶点网络：鉴定出槲皮素、木犀草素、β-谷甾醇等5种核心成分，其中β-谷甾醇与STAT3结合能达-9.2 kcal/mol。
2. 机器学习筛选：GRIN2A(PC1载荷值0.83)和USP10(系数0.35)等基因与STAT3存在显著共表达(r=0.42)。
3. 通路分析：JAK-STAT信号通路富集最显著，涉及BCL2、MMP9等10个下游靶基因。
4. 实验验证：WWSJ使MNNG-GES-1细胞存活率降低47%，大鼠胃组织p-STAT3(Tyr⁷⁰⁵)磷酸化水平下降62%，同时PGI/GAS-17等血清标志物显著改善。

讨论部分指出，该研究创新性地建立"降维-特征选择-非线性建模"计算生物学框架，证实WWSJ通过多组分协同抑制STAT3信号转导：β-谷甾醇直接结合STAT3的Lys-90/Asp-91位点；木犀草素增强STAT3-SHP-1结合；USP10通过去泛素化稳定STAT3蛋白。这种"中药-成分-靶点-通路"多维调控模式，为中药复方系统药理研究提供范式。

该研究的临床意义在于：①首次明确STAT3是WWSJ治疗CAG的核心靶标；②发现β-谷甾醇等成分具有STAT3变构抑制潜力；③为CAG的癌变阻断提供精准治疗策略。未来需开展临床样本验证，并探索STAT3与铁死亡等新型细胞死亡途径的关联。