青蒿琥酯通过STAT1/IRF1通路重编程肿瘤相关巨噬细胞并激活T细胞重塑非小细胞肺癌免疫微环境

【编辑推荐】针对非小细胞肺癌(NSCLC)中M2型肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)诱导T细胞功能障碍的难题，研究人员通过体内外实验揭示青蒿琥酯(AS)通过STAT1/IRF1信号轴驱动TAMs向M1型复极化，增强其吞噬活性及抗原交叉提呈能力，同时直接激活T细胞，并与抗PD-1抗体产生协同抗肿瘤效应，为NSCLC免疫联合治疗提供新策略。

　　

肺癌长期占据全球癌症死亡率首位，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占比高达85%。尽管现有治疗手段不断进步，但肿瘤微环境(TME)中的免疫抑制机制仍是治疗耐药的关键障碍。特别是M2型肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)，它们通过分泌IL-10、TGF-β等细胞因子促进血管生成并诱导T细胞耗竭，形成免疫逃逸的"保护伞"。如何破解这种免疫抑制网络，成为提高NSCLC治疗效果的重要突破口。

成都中医药大学附属医院的研究团队将目光投向了抗疟疾老药青蒿琥酯(Artesunate, AS)。这种源自中草药的化合物已被发现具有多重抗肿瘤效应，但其对TME的免疫调控机制尚不明确。研究人员通过系统的体内外实验，揭示了AS通过STAT1/IRF1信号通路重塑免疫微环境的全新机制，相关成果发表在《Phytomedicine》。

研究采用Lewis肺癌(LLC)小鼠模型进行体内药效评价，结合流式细胞术分析免疫细胞亚群；通过RNA-Seq筛选关键信号通路；建立体外共培养体系验证TAMs与T细胞的互作机制；最后评估AS与抗PD-1抗体的联合治疗效果。

【AS抑制LLC肿瘤生长】

动物实验显示，AS治疗显著抑制肿瘤体积增长(降幅达47%)，延长小鼠生存期(从32天延长至37天)，且未引起明显毒性。流式分析发现肿瘤内CD8⁺T细胞浸润增加，耗竭标志物PD-1/TIM-3表达下降，同时M1型TAMs(CD86⁺)比例显著升高。

【AS激活干扰素信号通路】

RNA-Seq分析CD45⁺免疫细胞显示，AS上调了吞噬体形成、抗原加工提呈相关基因，其中干扰素信号通路富集最为显著。STAT1和IRF1被鉴定为关键转录因子，其磷酸化水平在AS处理后明显增强。

【AS驱动TAMs功能重编程】

体外实验证实，AS处理的RAW264.7巨噬细胞表现出更强的肿瘤细胞吞噬能力(提高2.1倍)，抗原交叉提呈分子MHC II和CD80表达上调。当与T细胞共培养时，这些巨噬细胞显著促进IFN-γ分泌(增加3.3倍)和T细胞增殖。

【STAT1/IRF1介导的协同效应】

机制研究发现，AS通过STAT1/IRF1轴促进巨噬细胞分泌IL-12和TNF-α，同时抑制IL-10产生。敲除STAT1可完全阻断AS诱导的M1极化效应。值得注意的是，AS还能直接激活T细胞，增强其STAT1/IRF1信号传导。

【联合PD-1阻断的协同治疗】

在LLC模型中，AS与抗PD-1抗体联用使肿瘤完全消退率从单药的20%提升至60%，显著优于单药组。免疫分析显示联合治疗组M1型TAMs比例和肿瘤浸润CD8⁺T细胞数量达到峰值。

这项研究首次系统阐明了AS通过STAT1/IRF1双重调控TAMs复极化和T细胞激活的分子机制，破解了TME中免疫抑制的恶性循环。特别重要的是，AS与PD-1阻断剂的协同效应为NSCLC临床联合治疗提供了极具转化价值的新方案。鉴于AS已在临床广泛应用且安全性良好，该研究成果有望快速推进至临床试验阶段，为免疫治疗耐药患者带来新的希望。