二氢睾酮通过雄激素受体调控小鼠亚慢性应激相关行为的机制研究

研究人员为探究雄激素受体(AR)在慢性应激条件下对行为调控的作用，通过亚慢性可变应激(SCVS)模型结合二氢睾酮(DHT)干预，发现DHT通过AR可减轻焦虑样行为并增强主动应对策略，但部分保护效应在SCVS条件下消失。该研究为性激素-应激交互作用机制提供了新证据。

　　

在现代社会中，慢性应激已成为诱发焦虑和抑郁等精神障碍的重要风险因素。有趣的是，临床观察发现性腺功能减退（低睾酮）男性表现出更高的焦虑和抑郁发病率，而补充雄激素能改善这些症状。这一现象提示雄激素系统可能在应激反应调控中扮演关键角色。然而，雄激素如何通过其受体（Androgen Receptor, AR）在慢性应激条件下发挥作用，仍是未解之谜。

为回答这一问题，来自美国的研究团队在《Psychoneuroendocrinology》发表了一项创新性研究。研究人员采用经典的亚慢性可变应激（Subchronic Variable Stress, SCVS）模型——一种通过6天不可预测应激源（如束缚、潮湿垫料等）诱导小鼠产生抑郁样行为的范式，结合雄激素受体特异性激动剂二氢睾osterone（Dihydrotestosterone, DHT）干预，系统评估了AR激活对应激相关行为的影响。研究通过旷场实验、强迫游泳实验、筑巢行为测试等行为学范式，结合c-Fos（神经元激活标志物）免疫组化分析，揭示了AR信号通路在应激调控中的复杂作用。

关键技术方法包括：1）采用去势雄性C57BL/6J小鼠建立低雄激素模型；2）通过DHT缓释胶囊（选择性AR激动剂）进行激素干预；3）SCVS应激范式（6天多模式应激）；4）行为学测试组合（旷场、强迫游泳、新奇抑制摄食等）；5）c-Fos免疫组化检测脑区特异性神经激活。

主要研究结果：

1. 开放场实验：DHT显著增加对照组小鼠中央区进入次数（p<0.0001），但该抗焦虑效应在SCVS组消失，提示慢性应激可能破坏AR的保护性作用。
2. 强迫游泳实验：DHT处理使对照组小鼠不动时间减少35%（p<0.01），表现为更积极的应对策略，但SCVS组未显示此差异。
3. 筑巢行为：DHT显著提升对照组和SCVS组的筑巢质量（p<0.05），表明AR激活对日常生活能力的改善不受应激影响。
4. 神经激活图谱：c-Fos分析显示，SCVS和DHT共同改变延伸杏仁核、伏隔核、海马和前额叶皮层的神经活动模式，提示这些区域可能是AR-应激交互作用的关键脑区。

讨论与意义：
该研究首次系统论证了AR信号在慢性应激条件下的双重调控机制：一方面，DHT通过AR能显著改善基础状态下的焦虑样行为和应对策略（如减少强迫游泳不动时间）；另一方面，SCVS可能通过尚未明确的分子机制（如HPA轴过度激活或AR信号通路脱敏）削弱了部分AR保护效应。特别值得注意的是，筑巢行为作为反映日常生活质量的指标，始终受到DHT的正向调控，这为开发基于AR的应激障碍干预策略提供了重要靶点。

从转化医学角度看，研究揭示了性激素替代疗法在应激相关疾病中的潜在局限性——虽然AR激活对基础行为有明确改善，但其效果可能因慢性应激而发生衰减。这提示未来临床干预需考虑患者应激状态与激素治疗的协同作用。此外，发现的脑区特异性神经激活模式（如前额叶皮层c-Fos变化）为解析AR调控应激反应的神经环路机制开辟了新方向。

研究也存在若干局限：未检测DHT代谢产物（如3α-雄烷二醇）通过其他受体（如GABA_A受体）的作用；SCVS持续时间较短（6天）可能不同于人类长期慢性应激。这些都为后续研究留下了探索空间。总体而言，该工作为理解"性激素-应激-行为"三维互作提供了重要实验证据，对发展性别特异性精神疾病干预策略具有启示意义。