综述：NRF2和AMPK信号在衰老和早衰症中的作用：一篇综述

这篇综述深入探讨了NRF2（核因子E2相关因子2）和AMPK（AMP激活蛋白激酶）信号通路在自然衰老和早衰症（HGPS）中的关键作用。文章系统梳理了两条通路在氧化应激、能量代谢、线粒体功能、自噬等多方面的协同调控机制，特别强调了它们在延缓衰老表型和改善早衰症状中的潜在治疗价值。

　　

NRF2和AMPK信号在衰老和早衰症中的作用

1. 引言

   1.1 衰老与早衰症

   衰老是一个伴随生理功能渐进性丧失的复杂生物学过程，涉及端粒缩短、细胞衰老、基因组不稳定、线粒体功能障碍等多种标志性特征。哈钦森-吉尔福德早衰综合征（HGPS）作为罕见的遗传性早衰疾病，由LMNA基因突变导致异常蛋白progerin积累，成为研究衰老机制的"时间加速"模型。值得注意的是，正常衰老细胞中也存在少量progerin积累，暗示两种过程可能存在共同通路。

1.2 NRF2和AMPK功能与调控

NRF2作为关键的转录因子，通过结合抗氧化反应元件（ARE）调控250多个靶基因，维持细胞氧化还原稳态。其活性受KEAP1、βTrCP等蛋白的泛素化降解调控。AMPK则是细胞的能量感受器，通过感知AMP/ATP比率变化调节代谢平衡。研究发现这两条通路在应激响应中存在交叉对话，包括AMPK通过抑制GSK3β/βTrCP轴、促进KEAP1自噬降解或直接磷酸化NRF2等方式调控其活性。

1. NRF2信号在衰老和早衰症中的作用

   2.1 NRF2与衰老

   研究表明NRF2活性随年龄增长而下降，其缺失会加速衰老表型。在多种模式生物中，NRF2同源物SKN-1的过表达可延长寿命。机制上，NRF2通过多重途径影响衰老：

   • 维持端粒稳定性：通过调控TERT活性和减少端粒氧化损伤

   • 改善线粒体功能：促进线粒体生物发生（通过PGC-1α）和线粒体自噬

   • 增强蛋白稳态：上调蛋白酶体和自噬相关基因表达

   • 抑制炎症：降低NF-κB介导的炎症反应

   • 维持干细胞功能：保护神经干细胞、间充质干细胞等的自我更新能力

2.2 HGPS中NRF2功能受损

在HGPS中，progerin会异常滞留NRF2，阻碍其核转位和靶基因激活。这导致抗氧化防御系统崩溃，加速细胞衰老。临床相关性上，NRF2功能障碍与HGPS患者典型的脂肪代谢异常、心血管病变和皮肤老化等症状密切相关。

1. AMPK活性在衰老和早衰症中的作用

   3.1 AMPK与衰老

   AMPK活性随年龄增长而下降，其激活可延长多种模式生物寿命。热量限制和运动的延寿效应部分通过AMPK激活实现。关键机制包括：

   • 能量代谢调控：抑制mTORC1，促进分解代谢

   • 增强自噬：通过ULK1磷酸化启动自噬体形成

   • 线粒体质量控制：与SIRT1协同促进线粒体生物发生

   • 炎症调控：抑制NF-κB信号通路

3.2 AMPK激活在HGPS中的作用

研究发现多种AMPK激活剂（如二甲双胍）可通过下调剪接因子SRSF1，减少progerin产生并改善HGPS细胞核形态异常。值得注意的是，在特定遗传背景下，AMPK过度激活可能通过持续刺激自噬产生不利影响，提示精确调控的重要性。

1. AMPK/NRF2协同在衰老和HGPS中的作用

   越来越多的证据表明两条通路存在功能协同：

   • 在皮肤老化中，细胞外超氧化物歧化酶通过AMPK/NRF2轴促进胶原生成

   • 血小板外泌体通过AMPK/NRF2/GPX4轴抑制肌腱祖细胞衰老

   • 二甲双胍在秀丽隐杆线虫中的延寿效应需要同时依赖AMPK和NRF2

2. 结论

   NRF2和AMPK作为细胞防御系统的核心调控者，其活性下降与衰老进程密切相关。在HGPS中，靶向恢复这两条通路的策略显示出治疗潜力。未来研究需要更系统地阐明它们的协同机制，并开发精确调控手段以避免过度激活的风险。新兴的CRISPRa等技术可能为实现组织特异性的通路调控提供新思路。