5-氧脯氨酸通过调控谷胱甘肽代谢轴实现阿霉素心脏保护与肿瘤抑制的双重功效

本研究针对阿霉素(DOX)心脏毒性这一临床难题，通过多组学分析发现谷胱甘肽代谢通路关键节点5-氧脯氨酸/OPLAH轴。实验证实外源补充5-氧脯氨酸可通过激活OPLAH改善心肌氧化应激和铁死亡，同时抑制肿瘤GGCT表达实现协同抗肿瘤，为肿瘤化疗中的心功能保护提供新型代谢干预策略。

　　

在肿瘤治疗领域，阿霉素(DOX)作为经典化疗药物长期面临剂量依赖性心脏毒性的临床困境。尽管肿瘤患者生存率显著提升，但心血管疾病已成为非癌症相关死亡的首要原因，其中DOX诱导的心肌损伤导致不可逆的心脏纤维化和功能障碍尤为突出。目前唯一获FDA批准的心脏保护剂右雷佐生存在继发恶性肿瘤风险，而蛋白抑制剂等外源性化合物难以兼顾心脏保护与抗肿瘤效果。这一矛盾促使研究者将目光投向内源性代谢物的调控作用——既能契合生理过程又可减少脱靶效应。

上海交通大学医学院附属仁济医院的研究团队在《Redox Biology》发表重要成果，通过整合代谢组学与转录组学技术，发现早期DOX心脏毒性中谷胱甘肽代谢通路异常激活，其中5-氧脯氨酸(5-oxoproline)及其代谢酶OPLAH构成关键调控节点。研究人员构建了慢性/急性DOX心脏损伤模型、4T1乳腺癌裸鼠模型和MDA-MB-231异种移植模型，结合OPLAH基因敲除小鼠，采用超声心动图评估心功能，通过LC-MS/MS检测代谢物变化，并运用Western blot、免疫组化等技术解析分子机制。

研究结果显示，DOX处理1周后小鼠心肌即出现谷胱甘肽代谢通路显著紊乱，血清和心肌5-氧脯氨酸水平与全局纵向应变(GLS)呈负相关。外源补充0.05 mg/kg/day 5-氧脯氨酸可恢复心肌代谢稳态：在心脏组织通过OPLAH依赖途径将5-氧脯氨酸转化为谷氨酸，促进谷胱甘肽(GSH)合成，从而抑制DOX诱导的铁死亡标志物ACSL4/COX2上调，挽救GPX4/FTH1表达，改善线粒体形态和功能；在肿瘤组织则通过负反馈抑制γ-谷氨酰环化转移酶(GGCT)表达，使4T1和MDA-MB-231肿瘤体积缩小40%-60%。临床样本分析证实，乳腺癌患者接受首周期蒽环类药物化疗后，血浆5-氧脯氨酸下降早于肌钙蛋白I变化，其水平变化可预测早期心脏毒性(AUC=0.848)。

该研究首次揭示GGCT/5-氧脯氨酸/OPLAH代谢轴的双向调控机制：在心肌细胞中，5-氧脯氨酸通过OPLAH介导的谷胱甘肽合成抵抗氧化损伤；在肿瘤细胞中则通过抑制致癌基因GGCT发挥协同抗肿瘤作用。这一发现不仅为早期检测蒽环类药物心脏毒性提供新型代谢标志物，更开创了"一石二鸟"的治疗策略——通过调控内源性代谢物实现心脏保护与肿瘤抑制的双重功效。研究建立的代谢干预模式为开发兼具心血管安全性和抗肿瘤效力的辅助疗法提供了全新思路，对推进精准肿瘤心脏病学实践具有重要临床意义。