ANXA11基因变异在肌萎缩侧索硬化中的表型特征：一项欧洲人群队列研究揭示认知障碍新机制

本研究针对ANXA11基因变异在肌萎缩侧索硬化(ALS)患者中的临床特征展开深入探索。意大利都灵大学团队通过基于人群的队列研究，首次系统评估了ANXA11变异携带者的认知损害模式，发现100%携带者存在认知功能障碍，且执行功能、注意力等核心领域受损显著重于野生型患者。该研究为ALS的精准分型提供了重要分子标志，对临床遗传筛查和个体化干预具有指导意义。

　　

在神经退行性疾病研究领域，肌萎缩侧索硬化(ALS)与认知障碍的共病机制一直是未解之谜。2017年ANXA11基因被确认为ALS新风险基因后，其临床表型特征尤其是认知损害模式缺乏系统研究。这个问题具有重要临床价值——若能明确特定基因型的表型特征，将极大提升ALS的精准诊断和预后评估水平。

意大利都灵大学"Rita Levi Montalcini"神经科学系的研究团队通过前瞻性流行病学登记系统PARALS，对2009-2020年间1,486例接受全基因组测序(WGS)的ALS患者展开研究。他们发现ANXA11变异携带者呈现独特临床特征：所有患者均伴有认知损害，41.6%符合额颞叶痴呆(FTD)诊断标准，且执行功能、注意力等测试表现显著差于野生型患者。这项发表于《Journal of Neurology》的研究首次在欧洲人群证实ANXA11是ALS认知障碍的强预测因子，为临床遗传咨询提供了关键证据。

研究采用多学科技术方法：1)基于人群的前瞻性队列设计，样本来自意大利Piemonte和Valle d'Aosta地区登记系统；2)全基因组测序检测46个ALS相关基因变异；3)标准化神经心理学测试组合评估12个认知领域；4)倾向评分匹配法控制混杂因素。

主要结果

临床特征：ANXA11-ALS患者诊断时BMI更高(26.7 vs 24.5,p=0.032)，受教育年限更短(6.2 vs 8.9年,p=0.006)，家族史阳性率更高(28.5% vs 5.6%)。与C9ORF72-ALS相比，ANXA11携带者发病年龄更晚(66.6 vs 60.3岁,p=0.0001)，中位生存期更长(4.3 vs 2.5年,p=0.035)。

认知表现：通过1:2匹配健康对照发现，ANXA11-ALS患者在字母流畅性(FAS)、类别流畅性(CAT)、额叶评估量表(FAB)等测试中表现显著更差(p<0.01)。与野生型ALS的1:3匹配分析显示，执行功能(TMT B-A差值76 vs 25,p=0.045)和非言语智力(CPM47得分25.0 vs 29.3,p=0.045)受损更严重。

基因型-表型关联：13个新发现的ANXA11变异中，位于低复杂度结构域(LCD)的变异与C端变异患者临床特征无显著差异。值得注意的是，16.7%患者存在ERBB4、EPHA4等其他基因共突变。

讨论与意义

该研究揭示了ANXA11变异在ALS谱系疾病中的多效性：既是运动神经元退行的驱动因素，又是认知障碍的独立预测指标。所有携带者均出现认知损害的特征，使其成为仅次于C9ORF72的重要遗传标志。教育程度作为认知储备指标的特殊价值被首次强调——ANXA11携带者平均受教育年限显著低于对照组，提示基因可能通过双重途径影响认知：既直接导致神经退行，又限制认知储备积累。

临床转化方面，研究者建议将ANXA11纳入ALS常规基因筛查面板，尤其对认知症状患者应优先检测。发现的9个新致病变异丰富了全球ANXA11变异数据库，为后续功能研究提供靶点。方法学上，倾向评分匹配的创新应用有效控制了年龄、教育等混杂因素，为神经退行性疾病研究树立了方法学典范。

这项研究也存在局限性：样本量较小源于该变异在欧洲人群的低频率(1.2%)；部分病例缺乏详细认知数据；对照组数量有限。未来需要多中心合作验证这些发现，并探索ANXA11蛋白在认知相关神经网络中的具体作用机制。