IL-37通过抑制MAPK/NF-κB信号通路减轻对乙酰氨基酚诱导的急性肝损伤机制研究

本研究针对对乙酰氨基酚(APAP)过量导致药物性肝损伤(DILI)缺乏有效治疗手段的临床难题，第三军医大学新桥医院团队通过动物实验证实，重组人IL-37可通过抑制MAPK-NF-κB/p65信号通路，显著降低促炎因子IL-6、TNF-α表达并提升抗炎因子IL-10、TGF-β1水平，从而减轻肝细胞坏死和中性粒细胞浸润。该发现为拓展DILI治疗时间窗提供了新策略，具有重要转化医学价值。

　　

对乙酰氨基酚(APAP)作为常用解热镇痛药，过量使用已成为欧美国家急性肝衰竭的首要病因，在我国也是第二大非感染性肝病类型。当APAP代谢产生的毒性中间体NAPQI耗竭谷胱甘肽(GSH)储备后，会引发线粒体功能障碍和广泛肝细胞坏死。目前临床唯一特效药N-乙酰半胱氨酸(NAC)必须在中毒8小时内使用才有效，但多数患者就诊时已错过最佳治疗窗口。面对这一临床困境，第三军医大学新桥医院全科医学科的研究团队在《Scientific Reports》发表研究，揭示了抗炎因子IL-37对APAP诱导肝损伤(AILI)的保护机制。

研究人员采用C57BL/6雄性小鼠建立DILI模型，通过静脉注射重组人IL-37b预处理后腹腔注射APAP(250 mg/kg)。主要技术包括：血清ALT/AST/LDH检测评估肝功能，HE染色和肝体比分析组织损伤，ELISA检测IL-6/TNF-α/IL-10/TGF-β1等炎症因子，IHC标记中性粒细胞标志物MPO和Ly6G，Western blot分析pP38/pERK1/2/pp65蛋白表达，以及qPCR检测CYP2E1 mRNA水平。

【IL-37改善APAP诱导的急性肝损伤】实验显示2μg剂量IL-37在肝脏滞留时间最长，能显著降低血清ALT、AST和LDH水平。肝体比和HE染色证实IL-37组肝脏充血减轻，坏死区域缩小，正常肝小叶结构得以保留。

【IL-37减轻肝脏炎症反应】ELISA和qPCR数据显示IL-37组促炎因子IL-6、TNF-α显著降低，抗炎因子IL-10、TGF-β1明显升高。IHC结果显示24小时后MPO⁺和Ly6G⁺中性粒细胞浸润减少50%以上。

【保护机制与代谢途径无关】研究发现IL-37不影响CYP2E1表达和GSH水平，仅降低MDA含量但不改变SOD活性，证实其保护作用独立于APAP代谢和抗氧化途径。

【抑制MAPK-NF-κB/p65通路】Western blot显示IL-37显著抑制pP38、pERK1/2和pp65蛋白表达，24小时抑制效果最明显，但48小时出现ERK/p65反弹现象。

该研究首次阐明IL-37通过调控p38/MAPK/ERK-NF-κB信号轴发挥肝保护作用，与NAC的GSH补充机制形成互补。这种"双轨制"治疗策略既能通过IL-37快速控制炎症风暴，又能为NAC争取治疗时间窗，为临床突破现有8小时给药限制提供了理论依据。值得注意的是，IL-37不影响APAP代谢酶CYP2E1的特性，使其在联合用药时更具安全性优势。未来需进一步探索IL-37与Smad3、mTOR等分子的相互作用机制，推动其临床转化应用。