全基因组关联研究揭示欧洲人群抗核抗体阳性的HLA遗传易感位点及其临床意义

本研究针对抗核抗体(ANA)阳性遗传基础的认知空白，由Mass General Brigham Biobank团队基于>65,000例电子健康记录和基因型数据，首次在欧洲血统人群中系统开展ANA滴度(≥1:40/≥1:80)和模式(斑点型/均质型)的全基因组关联分析(GWAS)。发现HLA-DQB1:0201(OR 1.3,p=9.1×10-14)等位基因为最强关联位点，非HLA区IRF5/TNPO3附近rs34748780位点也达全基因组显著性，首次量化ANA+遗传度达12-19%。该成果为理解自身免疫疾病早期生物标志物提供重要遗传学依据。

　　

抗核抗体(ANA)作为自身免疫疾病的"风向标"，其神秘面纱正被遗传学研究逐步揭开。在临床实践中，医生们常面临一个谜题：为什么部分健康人群也会出现ANA阳性？为什么不同患者的ANA滴度和荧光模式存在显著差异？这些现象背后是否隐藏着特定的遗传密码？随着系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎等自身免疫疾病发病率持续上升，揭示ANA阳性的遗传基础已成为破解自身免疫发病机制的关键突破口。

Mass General Brigham Biobank的研究团队利用其独特的资源优势，建立了一个包含65,000余例电子健康记录(EHR)和基因型数据的庞大生物样本库。研究人员从中筛选出12,875例经HEp-2细胞间接免疫荧光法检测的欧洲血统个体，包括7,035例ANA≥1:40阳性和5,840例阴性对照，开展了一项里程碑式的全基因组关联研究(GWAS)。这项发表在《Seminars in Arthritis and Rheumatism》的研究，首次系统解析了不同ANA滴度和荧光模式的遗传图谱。

研究采用多阶段技术路线：首先基于电子健康记录筛选1989-2022年间HEp-2免疫荧光检测结果；通过SNP基因分型数据预测欧洲血统；使用PLINK软件进行GWAS分析，针对不同ANA滴度(≥1:40/≥1:80)和模式(斑点型AC-4/均质型AC-1)分别建模；应用SNP2HLA方法进行HLA等位基因精细定位；最后通过lability方法估算遗传度。所有分析均校正年龄、性别和4个遗传主成分。

【研究结果】

【Background】

研究证实ANA阳性率存在显著性别差异(女性32.4% vs 男性15.6%)，且随年龄增长而升高。这种人口学特征暗示遗传因素与环境因素的复杂交互作用。

【Methods】

技术路线创新性地将临床免疫学检测与大规模基因组学分析相结合。特别值得注意的是，研究团队建立了严格的表型分类标准：将568例多模式ANA阳性者单独分析，并设置"仅1:40阳性"和"排除9种自身免疫疾病"的亚组分析。

【Results】

GWAS揭示HLA区域存在最强关联信号：

• HLA-DQB1:0201等位基因与ANA≥1:80关联最强(OR=1.3,p=9.1×10^-14)

• HLA-B08、HLA-DRB1 * 03和HLA-C0701等位基因也显示显著关联

• 非HLA区最强信号位于7号染色体rs34748780(IRF5/TNPO3附近，OR=1.2,p=1.6×10^-8)

  遗传度分析显示：

• ANA≥1:40遗传度为12%(SE=0.03,p=1.0×10^-8)

• ANA≥1:80遗传度升高至19%(SE=0.03,p=1.9×10^-12)

【Conclusion】

研究确立HLA-II类基因(HLA-DQB1:0201和HLA-DRB1:03)与HLA-I类基因(HLA-B08和HLA-C0701)构成ANA阳性的核心遗传架构。斑点型和均质型ANA模式显示出差异遗传特征，提示不同自身抗原的免疫应答存在独立遗传调控机制。

【讨论与意义】

这项研究首次在欧洲血统人群中建立ANA阳性的完整遗传图谱，具有三重突破性意义：

1. 临床预警价值：发现的遗传标志物可作为自身免疫疾病早期风险预测指标，特别是HLA-DQB1:0201等位基因携带者需加强监测

2. 机制研究突破：IRF5/TNPO3区域的关联暗示干扰素调控通路在ANA产生中的重要作用

3. 研究方法创新：证实电子健康记录与生物样本库整合策略在复杂表型遗传研究中的可行性

值得注意的是，研究团队特别强调ANA遗传度的"滴度依赖性"特征——较高滴度(≥1:80)显示出更强的遗传贡献，这一发现为理解自身免疫从亚临床到临床表现的转化过程提供新视角。此外，在排除确诊自身免疫疾病患者后，遗传关联信号出现衰减但未完全消失，提示这些遗传因素可能参与自身免疫反应的起始阶段。

该研究的局限性在于仅纳入欧洲血统人群，未来需要在多族裔人群中验证发现的普适性。尽管如此，这项开创性工作无疑为理解自身免疫疾病的遗传易感性奠定重要基础，其发现的遗传标志物有望成为临床风险评估和个体化预防的新工具。