双酚F通过上调KMO介导的3-羟基犬尿氨酸通路诱发焦虑抑郁样行为

本研究揭示双酚F(BPF)通过激活犬尿氨酸(KYN)通路关键酶KMO，促使神经毒性代谢物3-HK蓄积，导致突触蛋白(PSD95/SYN)丢失及行为异常。研究人员采用UHPLC-MS/MS代谢组学结合药理学干预(GSK180/680C91)，首次阐明BPF神经毒性的KMO-3-HK机制，为环境污染物致情绪障碍提供新干预靶点。

　　

随着双酚A(BPA)在各国被限制使用，其替代物双酚F(BPF)在食品包装、医疗器械等领域的应用激增。最新调查显示，中国室内外灰尘中BPF检出率高达95.21%，人体尿液和血清中平均浓度分别达0.579 ng/mL和0.76 ng/mL。这种无处不在的环境污染物正通过未知机制威胁着人类神经健康——全球抑郁症患者已突破2.64亿，而环境化学物暴露被认为是重要诱因。

南京医科大学的研究团队在《Science of The Total Environment》发表的重要研究，首次揭示BPF通过重编程犬尿氨酸(KYN)代谢通路诱发情绪障碍的分子机制。研究人员采用C57BL/6J小鼠30天BPF暴露模型(10-160 μg/kg/day)，结合超高效液相色谱-串联质谱(UHPLC-MS/MS)代谢组学、行为学测试和分子生物学技术，发现即使40 μg/kg/day的低剂量BPF即可显著上调KYN通路限速酶KMO，促使神经毒性代谢物3-羟基犬尿氨酸(3-HK)增加3.2倍，同时降低神经保护性代谢物犬尿喹啉酸(KynA)。这种代谢失衡直接导致前额叶皮层和海马区突触标志物PSD95、SYN及树突棘蛋白Drebrin的显著丢失，伴随突触超微结构损伤。

关键实验技术：

1. 动物行为学测试(OFT/EPM/TST/FST)评估焦虑抑郁样行为
2. UHPLC-MS/MS定量分析KYN通路代谢物
3. 免疫印迹和免疫荧光检测突触相关蛋白
4. 透射电镜观察突触超微结构
5. 药理学干预(KMO抑制剂GSK180和TDO2抑制剂680C91)

主要研究发现：

1. BPF暴露诱导行为异常：40 μg/kg/day BPF即显著减少小鼠开放场中心停留时间(降低42%)和悬尾静止时间(增加58%)，呈现剂量依赖性焦虑抑郁样行为。
2. KYN通路代谢紊乱：3-HK/KynA比值升高2.8倍，伴随KMO mRNA表达上调210%，KAT2表达下调65%。
3. 突触损伤机制：突触后致密区厚度减少37%，突触小泡密度下降29%，PSD95和SYN蛋白表达分别降低52%和48%。
4. 靶向干预效果：KMO抑制剂GSK180使3-HK水平恢复至对照组91%，并显著改善突触可塑性。

这项研究不仅首次阐明BPF通过KMO-3-HK轴损害神经功能的完整机制，更创新性地提出：靶向调控KYN通路限速酶可能成为防治环境污染物相关情绪障碍的新策略。特别是发现低剂量BPF即可造成显著神经损伤，这对现行安全阈值评估具有重要警示意义。研究团队特别指出，鉴于BPF在孕妇群体中与产后抑郁的强相关性，后续应重点开展易感人群的暴露干预研究。该成果为理解环境-脑互作提供了全新视角，相关发现已申请专利保护。