综述：Th9和IL-9在类风湿性关节炎中的未解角色：研究现状与未来方向

这篇综述系统阐述了Th9细胞及其特异性细胞因子IL-9在类风湿性关节炎（RA）中的双重作用：既通过PU.1-IL-9正反馈环路（JAK1/STAT3通路）加剧炎症，又通过ILC2来源的IL-9增强调节性T细胞（Treg）功能。文章整合了临床数据与动物模型（CIA/CAIA），提出靶向IL-9的单抗（mAb）或PU.1小分子抑制剂可作为潜在治疗策略，并探讨了IL-9多态性与抗TNF疗效的关联。

　　

1. Th9与IL-9的起源
IL-9最初被称为P40或T细胞生长因子III（TCGF-III），1988年由Jacques Van Snick团队首次报道。人类IL-9基因位于5号染色体Th2细胞因子簇中，与小鼠IL-9蛋白有60%同源性。早期研究将IL-9归类为Th2细胞因子，认为其在过敏性疾病中起关键作用。然而，抗IL-9单抗在哮喘II期临床试验中疗效不佳，提示其功能复杂性。

近年研究发现，除Th9细胞外，滤泡辅助T细胞（Tfh）和调节性T细胞（Treg）也能产生IL-9。IL-9在T-B细胞互作中尤为重要：Tfh来源的IL-9通过STAT1-ZBTB18轴促进记忆B细胞分化，而记忆B细胞自身分泌的IL-9则参与体液免疫应答。这种多效性使其在RA等以B细胞过度活化为特征的自身免疫病中具有特殊意义。

2. RA中Th9/IL-9的异常表达
在银屑病关节炎（PsA）患者肠道和滑膜组织中，Th9细胞和IL-9R显著上调，并伴随Paneth细胞过度增殖。RA患者血清和滑膜液中IL-9水平升高，且与B/T细胞浸润程度正相关。值得注意的是，瓜氨酸化肽可诱导外周血Th9扩增，提示其可能通过抗原提呈直接参与RA发病。

3. Th9/IL-9在RA中的致病机制
动物模型揭示了IL-9的双重角色：在CIA模型中，抗IL-9单抗通过下调CD4⁺TNF-α⁺细胞、上调CD4⁺FoxP3⁺IL-10⁺细胞缓解炎症；而IL-9敲除（KO）小鼠的CAIA症状减轻。矛盾的是，ILC2来源的IL-9通过ICOSL-ICOS/GITRL-GITR通路增强Treg功能，在缓解期起保护作用。

IL-9通过多途径参与滑膜破坏：

• 促进Th17分化（STAT3/RORγ激活）
• 抑制Treg功能（减少免疫抑制因子分泌）
• 增强成纤维样滑膜细胞（FLS）增殖（通过PI3K/Akt/mTOR通路）
• 上调MMP-3加速骨侵蚀
• 通过STAT3/p38 MAPK通路促进破骨细胞生成

4. Th9/IL-9异常表达的潜在原因
IL-26通过AKT-FoxO1通路诱导巨噬细胞M1极化，促进IL-9/IL-17分泌；IL-23则驱动Th9分化。临床前研究显示，靶向TL1A/DR3通路的中药薯蓣皂苷（DDN）可抑制PU.1和IRF4表达，而CCR5拮抗剂马拉韦罗（MVC）能降低IL-9产生。间充质干细胞（MSC）治疗通过减少IL-9⁺效应T细胞改善关节炎。

5. IL-9在RA研究的未来方向
单细胞测序提示Th9存在CD96^high/CD96^low亚型，其功能异质性需在人类RA样本中验证。瓜氨酸化肽诱导Th9分化的现象，为探索HLA-DR4表位与IL-9调控关联提供线索。未来需开展：

• 人源化IL-9抗体临床试验
• IL-9多态性与抗TNF疗效的 pharmacogenomics 研究
• 联合靶向IL-9与现有生物制剂（如TNF抑制剂）的协同疗法