联苯腈-三唑-噻唑烷二酮杂合体作为抗糖尿病药物的探索：合成、α-淀粉酶抑制、分子对接及ADMET特性研究

本研究针对糖尿病治疗中α-淀粉酶抑制剂开发的需求，设计合成了一系列联苯腈-三唑-噻唑烷二酮杂合体。通过核磁共振、质谱等技术表征化合物结构，发现化合物5p表现出卓越的α-淀粉酶抑制活性（IC50=1.01 μM），优于临床用药阿卡波糖。分子对接证实其通过竞争性抑制机制（Ki=0.47 μM）与酶活性位点稳定结合，ADMET预测显示其具有良好药代动力学特性且无肝毒性风险，为新型抗糖尿病药物开发提供了候选分子。

　　

糖尿病作为全球性健康威胁，其治疗药物的开发始终面临疗效与安全性平衡的挑战。现有α-淀粉酶抑制剂如阿卡波糖虽能延缓碳水化合物分解，但存在胃肠道副作用和疗效局限。针对这一现状，研究人员通过理性药物设计，将联苯腈、三唑和噻唑烷二酮三种药效团进行杂合，构建新型小分子库以期获得更优抑制剂。

研究采用多步有机合成法构建目标化合物，通过¹H NMR、¹³C NMR、IR和质谱(MS)进行结构确证。生物学评价采用体外α-淀粉酶抑制实验测定IC₅₀值，并通过酶动力学分析抑制类型。采用AutoDock等软件进行分子对接模拟，结合ADMET Predictor?软件预测药代动力学特性。

α-淀粉酶抑制活性研究显示，所有合成化合物均表现出纳摩尔级抑制活性（1.01-5.14 μM），其中5p活性最强（IC₅₀=1.01±0.02 μM），较阿卡波糖（1.32±0.04 μM）提高约30%。结构-活性关系分析表明，苯环4-位甲氧基取代对活性提升至关重要。

酶抑制动力学研究表明，5p通过竞争性抑制机制与α-淀粉酶活性中心的催化三联体（Asp197-Glu233-Asp300）形成氢键网络，其抑制常数K_i为0.47 μM。分子对接显示5p的噻唑烷二酮羰基与Arg195形成盐桥，三唑环与His299产生π-π堆积，这些相互作用赋予其高结合亲和力。

ADMET特性预测显示，5p具有理想的口服生物利用度（83.7%），血脑屏障穿透率低（logBB=-1.24），无肝毒性和皮肤致敏风险。CYP450酶抑制实验表明其不易引发药物相互作用，hERG通道结合力弱（IC₅₀>30 μM）提示心脏毒性风险低。

该研究通过合理的结构设计获得具有临床应用前景的α-淀粉酶抑制剂，其优势体现在：1）创新性地将三种药效团整合于单一分子；2）通过竞争性抑制实现高效酶活性调控；3）ADMET特性优于现有临床药物。这些发现为开发新一代抗糖尿病药物提供了重要线索，特别对需长期用药的2型糖尿病患者具有显著意义。论文发表于《Synthetic Communications》标志着该杂合体设计策略在药物化学领域获得认可。