补体受体C3aR拮抗通过抑制氧化应激和MMP-2活性改善血管紧张素II诱导的高血压血管重塑

本研究针对高血压血管重塑机制，通过C3a受体拮抗剂SB290157干预血管紧张素II（Ang II）诱导的小鼠模型，发现其虽未改善血压和血管肥厚，但显著降低主动脉氧化应激、NFκB活性和MMP-2蛋白酶活性，为靶向补体系统治疗高血压血管病变提供新依据。

　　

高血压作为全球重大健康威胁，其引发的血管重塑是心血管事件的关键诱因。血管紧张素II（Ang II）作为核心病理因子，不仅直接升高血压，更通过激活免疫系统引发血管炎症和氧化应激，其中补体系统C3a-C3aR通路的调控机制尚不明确。尤其令人关注的是，基质金属蛋白酶-2（MMP-2）在血管细胞外基质降解和血管平滑肌细胞（VSMC）表型转化中的核心作用，与补体系统的潜在关联成为研究空白。

为解决这一科学问题，圣保罗大学里贝朗普雷图医学院（FMRP-USP）的研究团队在《Vascular Pharmacology》发表重要成果。研究人员采用Ang II皮下泵入建立高血压小鼠模型，通过C3a受体拮抗剂SB290157的干预，结合直接血压监测、离体血管环功能检测、凝胶原位酶谱等技术，系统评估了补体系统对血管重塑的影响。

主要技术方法
研究采用10-12周龄C57BL/6雄性小鼠，通过植入渗透泵持续给予Ang II（1000 ng/kg/min）建立高血压模型。实验组隔日腹腔注射SB290157（1 mg/kg/day），采用导管法直接测量收缩压（SBP），通过肌动描记术分析主动脉收缩/舒张功能，凝胶酶谱法检测MMP-2活性，并测定氧化应激指标和炎症因子水平。

SB290157不改善Ang II诱导的主动脉肥厚但降低肾脏炎症因子
尽管SB290157未能显著降低Ang II引起的血压升高（SBP增加*p < 0.05）和主动脉横截面积（CSA）增大，但显著减少了肾脏肿瘤坏死因子（TNF）-α和白介素（IL）-6水平（#p < 0.05），提示其对器官特异性炎症的调节作用。

C3aR拮抗减轻主动脉氧化应激和NFκB活化
关键发现显示，SB290157显著降低Ang II诱导的主动脉活性氧（ROS）积累和核因子κB（NFkB）p65亚基的活化（*p < 0.05），证实补体系统通过氧化应激途径参与血管损伤。

MMP-2活性调控机制突破
通过酶谱分析发现，Ang II组主动脉MMP-2活性显著升高（p < 0.05），而SB290157处理使其恢复至基线水平（p < 0.05）。这是首次揭示C3aR激活直接调控MMP-2活性的证据，解释了补体系统促进血管重塑的新机制。

研究意义
该研究由Luan Victor Resque Ramos等学者完成，阐明了C3aR通过NFkB-MMP-2轴独立于血压调节之外影响血管病理改变的重要机制。虽然未能逆转血管肥厚，但为开发靶向补体系统的血管保护策略提供了理论依据，特别是对顽固性高血压患者的血管并发症防治具有潜在转化价值。研究同时提示，联合靶向补体系统和传统降压药物可能是未来研究方向。