肠道菌群调控的I型干扰素信号通过维生素D3通路抑制IgE介导的过敏反应机制研究

本研究针对IgE/抗原介导的系统性过敏反应(SA)中I型干扰素(IFN1)、维生素D3(VD3)与肠道菌群的相互作用机制这一科学难题，通过构建Ifnar1?/?、Vdr?/?和Irgm1?/?小鼠模型，结合mBMMCs体外实验，首次揭示IFN1稳态通过维持VD3表达抑制过敏反应，而肠道 Bacteroides 通过IFN1/VD3轴调控IgE产生的分子机制，为过敏性疾病治疗提供新靶点。

　　

过敏性疾病在全球范围内发病率持续攀升，其中IgE介导的全身性过敏反应(SA)是威胁生命的急症，但现有治疗方案仍存在疗效不稳定等问题。更令人困惑的是，临床观察发现维生素D₃(VD₃)缺乏与慢性荨麻疹患者I型干扰素(IFN1)稳态失衡存在关联，而肠道菌群可能参与这一过程，但三者间的因果关系和分子机制始终是未解之谜。

重庆大学三峡医院的研究团队在《World Allergy Organization Journal》发表的重要研究，通过构建被动(PSA)和主动(ASA)两种过敏模型，结合基因敲除小鼠和骨髓来源肥大细胞(mBMMCs)实验，首次系统揭示了肠道菌群-IFN1-VD₃轴调控过敏反应的全新机制。研究人员采用16S rDNA测序分析肠道菌群，ELISA检测血清IgE、VD₃和组胺水平，双荧光素酶报告基因检测ISRE活性评估IFN1水平，流式细胞术分析膜表面IFNAR1表达，并运用激酶抑制剂验证调控通路。

在"IFNAR1和VDR信号在稳态下抑制IgE介导的PSA"部分，研究发现Ifnar1^?/?和Vdr^?/?小鼠表现出更严重的体温下降、血管通透性增加和肥大细胞脱颗粒，而Irgm1^?/?小鼠则呈现相反表型。血清检测显示Ifnar1^?/?小鼠VD₃水平显著降低，提示IFN1信号对维持VD₃稳态的关键作用。

"外源性IFN1通过促进VD₃表达抑制IgE诱导的PSA"结果表明，IFNα处理和高VD₃饮食均能缓解过敏症状，但IFNα在Vdr^?/?小鼠中的保护作用部分受损，而VD₃对Ifnar1^?/?小鼠仍有效，证实VD₃可独立于IFN1信号发挥作用。

关于"IFN1通过抑制IgE产生抑制OVA介导的ASA"的发现显示，OVA免疫显著降低血清IFN1和VD₃水平，而IFNα和VD₃干预均可减少OVA特异性IgE产生，但IFNα对Vdr^?/?小鼠的抑制作用减弱。

"肠道菌群通过调控IFN1和VD₃表达参与IgE合成"部分揭示，OVA致敏导致肠道Alistipes和Bacteroides丰度下降。功能实验证实Bacteroides通过IFN1/VD₃轴显著抑制IgE产生，而Alistipes则通过轻微上调VD₃发挥独立于IFN1的调节作用。

最引人注目的是"VD₃抑制IgE/Ag诱导的mBMMCs膜IFNAR1下调"机制：研究发现Vdr^?/? mBMMCs自发性和诱导性脱颗粒均更显著，且IgE/Ag刺激导致膜IFNAR1大幅减少。P38和PKD2激酶抑制剂可部分挽救IFNAR1表达，而外源性VD₃能逆转IFNAR1减少并增强IFNα的抗脱颗粒作用，该效应在Vdr^?/? mBMMCs中消失。

这项研究创新性地构建了"肠道菌群-IFN1-VD₃"调控网络：稳态IFN1通过维持VD₃表达限制过敏反应；肠道Bacteroides减少会破坏IFN1/VD₃轴促进IgE产生；而VD₃通过稳定膜IFNAR1表达增强IFN1信号，形成正向调控环路。该发现不仅解释了临床观察到的VD₃缺乏与过敏加重的关联，还为开发基于菌群干预、IFN1-VD₃联合靶向治疗的新策略提供了理论依据，具有重要的转化医学价值。