CD11c+CD8+T细胞通过NLRP3/Caspase-1/GSDMD通路介导的滋养细胞焦亡在早期妊娠丢失中的作用机制研究

本研究针对早期妊娠丢失(EPL)中母胎免疫微环境失衡的关键问题，山东大学生殖医学研究中心团队首次发现蜕膜中CD11c+CD8+T细胞的异常富集与功能失调。通过多组学分析和功能验证，揭示该细胞亚群通过分泌IFN-γ诱发滋养细胞焦亡，并建立基于血清细胞因子的早期预测模型。发表于《Nature Communications》的这项研究为EPL的免疫干预提供了新靶点。

　　

早期妊娠丢失(EPL)是困扰育龄女性的常见妊娠并发症，约80%的妊娠失败发生在孕早期。尽管已知母胎界面免疫失衡是重要诱因，但具体免疫细胞亚群的调控机制仍不明确。特别是CD8⁺T细胞在维持妊娠耐受性和胚胎清除间的动态平衡机制，一直是生殖免疫学领域的核心难题。现有研究多聚焦于常规CD8⁺T细胞，而对具有独特表型的CD11c⁺CD8⁺T细胞在EPL中的作用知之甚少。

山东大学生殖医学研究中心的研究团队通过整合单细胞转录组测序(scRNA-seq)、流式细胞术和功能实验，首次系统揭示了CD11c⁺CD8⁺T细胞在EPL中的关键作用。研究发现该细胞亚群通过分泌IFN-γ等效应分子激活NLRP3/Caspase-1/GSDMD介导的滋养细胞焦亡，并据此开发出具有高预测效能的早期诊断模型。相关成果发表在《Nature Communications》杂志。

研究主要采用以下关键技术：1) 收集32例EPL和32例健康对照的血清建立细胞因子预测模型；2) 利用GSE164449和GSE183022数据集进行生物信息学分析；3) 流式分选蜕膜和外周血CD11c⁺CD8⁺T细胞进行功能表征；4) 建立HTR-8/SVneo滋养细胞与原代EVT共培养体系；5) 采用CBA/J×DBA/2J流产倾向小鼠模型进行体内验证。

蜕膜CD11c⁺CD8⁺T细胞在EPL患者中的富集

单细胞转录组分析显示EPL患者蜕膜CD8⁺T细胞中ITGAX(编码CD11c)表达显著升高，且伴随GZMB、PRF1等细胞毒性相关基因上调。流式验证发现EPL组蜕膜CD11c⁺CD8⁺T细胞比例(14.58%)显著高于健康对照(4.96%)，且以CCR7^-CD45RA⁺效应亚群为主。

CD11c⁺CD8⁺T细胞呈现高活化和强细胞毒性特征

该亚群高表达HLA-DR和CD38激活标志，而PD-1表达降低。功能检测显示其CD107a、颗粒酶B、穿孔素及IFN-γ分泌水平显著高于CD11c^-CD8⁺T细胞，且在EPL组中分泌量进一步增加。

基于血清标志物的早期预测模型构建

通过检测12种血清标志物，发现IL-17A、IFN-γ、穿孔素和颗粒溶素在EPL组显著升高。联合这4个标志物建立的逻辑回归模型AUC达0.95，敏感性和特异性分别为81.25%和96.88%。

CD11c⁺CD8⁺T细胞通过NLRP3/Caspase-1/GSDMD通路抑制滋养细胞侵袭

共培养实验表明EPL来源的CD8⁺T细胞可上调滋养细胞焦亡相关蛋白表达，而NLRP3抑制剂MCC950能部分逆转这种效应。IFN-γ处理可诱导滋养细胞膜穿孔和PI阳性率升高，使HTR-8/SVneo细胞侵袭能力降低42.7%。

4-1BB诱导的CD11c⁺CD8⁺T细胞活化导致小鼠流产

在流产倾向小鼠模型中，蜕膜CD11c⁺CD8⁺T细胞比例增加2.3倍，伴随CK7⁺滋养细胞向蜕膜浸润深度减少61.8%。抗4-1BB抗体处理组也重现了类似表型。

该研究首次阐明CD11c⁺CD8⁺T细胞作为蜕膜微环境中的关键效应亚群，通过细胞毒性分子和IFN-γ介导的滋养细胞焦亡参与EPL发生。所建立的血清预测模型为临床早期筛查提供了新工具，而针对该细胞亚群的免疫调节策略可能成为防治EPL的新方向。研究不仅深化了对母胎界面免疫平衡机制的认识，也为开发精准干预策略提供了理论依据和潜在靶点。