靶向ST2/IL-33轴阻断调节性T细胞对CD8+T细胞的细胞毒性：白血病微环境免疫治疗新策略

本研究针对急性髓系白血病(AML)患者CD8+T细胞耗竭的临床难题，揭示了ST2+调节性T细胞(Treg)在白血病微环境中的关键作用。研究人员通过多组学分析和功能实验证实，ST2/IL-33轴激活的Treg细胞通过颗粒酶B(GZMB)介导的细胞毒性直接杀伤CD8+T细胞，而工程化抗ST2抗体可特异性清除ST2+Treg细胞并恢复抗肿瘤免疫。该研究为AML免疫治疗提供了新的靶点策略，具有重要临床转化价值。

　　

在血液肿瘤治疗领域，急性髓系白血病(AML)始终是临床医生面临的重大挑战。尽管近年来靶向治疗取得一定进展，但大多数患者最终仍会复发。与实体瘤不同，AML的免疫治疗发展相对滞后，特别是免疫检查点抑制剂在AML中的疗效有限。这种治疗困境的背后，隐藏着一个关键科学问题：在AML的骨髓微环境中，究竟是什么机制导致了CD8⁺T细胞的功能耗竭？

Fred Hutchinson Cancer Research Center和Indiana University School of Medicine的研究团队将目光投向了ST2/IL-33轴与调节性T细胞(T_reg)的独特相互作用。既往研究表明，在实体瘤中，ST2⁺T_reg细胞通过分泌抑制性细胞因子如TGF-β和IL-10来抑制抗肿瘤免疫。然而，在AML这种"液体肿瘤"中，ST2⁺T_reg细胞的作用机制仍不清楚。这项发表在《Nature Communications》的研究，首次揭示了ST2⁺T_reg细胞通过直接杀伤CD8⁺T细胞的新机制促进AML进展。

研究人员采用了多组学分析结合功能验证的研究策略。通过TCGA/TARGET等数据库的生物信息学分析发现，AML患者骨髓中ST2⁺FOXP3⁺T_reg细胞显著富集。单细胞RNA测序(scRNA-seq)和流式细胞术证实，难治性AML患者骨髓中活化型KLRG1⁺ST2⁺T_reg细胞比例升高。为深入机制，团队建立了MLL-AF9和DNMT3A/FLT3^ITD两种小鼠AML模型，采用过继转移实验、条件性基因敲除等技术，结合体外共培养、体内杀伤实验等功能研究，系统评估了ST2⁺T_reg细胞的生物学特性。

研究结果部分的重要发现包括：

Activated ST2⁺T_reg cells are specifically enriched in malignant leukemic niches

通过多数据库分析发现，与健康供体相比，AML患者骨髓中ST2(IL1RL1)⁺FOXP3⁺T_reg细胞显著富集。在原发性DNMT3A/FLT3^ITD白血病小鼠中，随着疾病进展，骨髓和脾脏中KLRG1⁺ST2⁺Foxp3⁺T_reg细胞频率逐渐增加。

In two AML models, the frequency, cytokine output, and immunosuppressive activity of activated ST2⁺T_reg cells in malignant leukemic niches intensify progressively over time

在MLL-AF9和DNMT3A/FLT3^ITD白血病模型中，骨髓、脾脏和肝脏中的ST2⁺T_reg细胞频率随时间增加。这些细胞高表达TGF-β、IL-10等抑制性细胞因子，并表现出更强的免疫抑制能力。

Activated ST2⁺T_reg cells in the leukemic niches correlate with CD8 T cell depletion and exhaustion

ST2⁺T_reg细胞数量与CD8⁺T细胞耗竭标志物(PD-1、TIM3等)呈正相关，与T-bet、IFN-γ等效应分子呈负相关。CD8⁺T细胞清除实验证实其在抗AML免疫中的关键作用。

ST2 deficiency specifically in T_reg cells increases CD8 T cell counts, Tbet/IFNγ expression, and WT1 tumoral specificity while decreasing CD8 T cell exhaustion to decrease AML growth

ST2缺陷的T_reg细胞过继转移显著延长白血病小鼠生存期，增加CD8⁺T细胞数量和WT1抗原特异性反应，降低耗竭标志物表达。

Deficiency of ST2 in T_reg cells maintains their numbers in LNs at a precursor stage while reducing their numbers in BM

RNA测序显示，ST2缺陷导致T_reg细胞前体滞留于淋巴结，减少向骨髓迁移。ST2⁺T_reg细胞高表达CXCR4等迁移相关受体。

Tbet restrains activation and pro-cytotoxicity of ST2⁺T_reg cells while Bcl6 reciprocally regulates ST2⁺T_reg cells in the leukemic niche

T-bet缺陷增强ST2⁺T_reg细胞的活化状态和细胞毒性，而Bcl6与ST2表达呈负相关。ST2⁺T_reg细胞中Blimp1表达增加。

ST2⁺T_reg cells kill intratumoral CD8 T cells via granzyme B

共培养实验证实，白血病激活的ST2⁺T_reg细胞通过接触依赖的GZMB途径特异性杀伤AML抗原刺激的CD8⁺T细胞，而非初始T细胞。

Engineered anti-ST2 antibody promotes abatement of ST2⁺T_reg cells to extend survival in AML models

Fc沉默的工程化抗ST2抗体(IgG-281)通过诱导凋亡选择性清除ST2⁺T_reg细胞，恢复CD8⁺T细胞功能，显著延长白血病小鼠生存期。在低肿瘤负荷模型中可实现完全缓解。

Colocalization of ST2⁺T_reg cells and CD8 T cells is disrupted by engineered anti-ST2 antibody in the splenic and liver leukemic niche

在DNMT3A/FLT3^ITD模型中，抗ST2抗体治疗显著减小脾脏和肝脏肿瘤体积，破坏ST2⁺T_reg细胞与CD8⁺T细胞的共定位。

这项研究的重要意义在于：首先，阐明了AML微环境中ST2⁺T_reg</su