炎症与上皮-间质转化协同调控恶性间皮瘤对纳武利尤单抗的敏感性：CONFIRM III期随机对照试验的多组学解析

本研究针对恶性间皮瘤免疫治疗敏感性机制不明的临床难题，通过双盲随机III期试验（CONFIRM）评估PD1抑制剂纳武利尤单抗疗效，并结合多组学分析揭示：10.3%响应者肿瘤呈现CD8+T细胞/TLSs（三级淋巴结构）浸润及IL24/CCL19高表达特征，而EMT（上皮-间质转化）表型则与耐药相关。该发现为精准免疫治疗策略提供了分子标志物，发表于《Nature Communications》。

　　

恶性间皮瘤作为一种与石棉暴露高度相关的侵袭性肿瘤，患者中位生存期仅18个月。尽管免疫检查点阻断(ICB)疗法已成为标准治疗手段，但临床响应率不足15%，且缺乏有效预测标志物。这种困境源于肿瘤独特的生物学特性：低肿瘤突变负荷(TMB)、PD-L1表达缺失、9p21染色体缺失以及高度免疫抑制微环境。更棘手的是，上皮-间质转化(EMT)过程可能进一步削弱治疗效果，但具体机制尚未阐明。

英国莱斯特大学（University of Leicester）Mesothelioma Research Programme的研究团队开展了CONFIRM III期随机对照试验，通过双盲设计比较纳武利尤单抗与安慰剂对复发患者的疗效差异。研究历时37.2个月随访，发现虽然纳武利尤单抗组无进展生存期(PFS)显著改善（2.89 vs 1.64个月，HR=0.65），但总生存期(OS)未达统计学差异。引人注目的是，10.3%的响应者表现出持久疗效，其肿瘤具有独特的免疫景观。

研究采用全外显子测序(WES)、转录组分析和多重免疫荧光(mIF)等技术，对16例响应者(R)和13例无响应者(NR)的基线组织进行多组学比对。关键发现包括：

基因组特征
• 响应组富集体细胞拷贝数扩增(SCNAs)，但DNA损伤修复(DDR)基因突变无差异
• 9p21缺失和BAPI突变在两组间分布均衡，排除其作为预测标志物的价值

免疫微环境

• 响应组CD8⁺T细胞密度增加2.3倍（p=0.024），且与B细胞形成成熟TLSs
• TLSs内CD19⁺B细胞密度与促炎因子CCL19(r=0.85)和IL24(r=0.66)显著相关
• IL24:EMT比值预测响应的AUC达0.889（p=0.001）

耐药机制

• NR组EMT特征评分升高3.1倍（p<0.001），与E2F转录因子激活相关
• 有丝分裂信号通路在NR组显著激活（FDR<0.05）

这项研究首次在恶性间皮瘤中建立了"炎症-TLSs"与"EMT-增殖"的二元调控模型。临床转化价值体现在三方面：

1. 诊断层面：IL24/EMT比值可作为液体活检潜在标志物
2. 治疗策略：靶向CCL19-CCR7轴或可增强TLSs形成
3. 临床试验设计：TLSs评分系统（如AI病理识别）有望用于患者分层

值得注意的是，该研究挑战了传统认知：PD-L1表达>50%虽与PFS改善相关（HR=0.28），但仅占人群5%，证实其不适合作为独立预测指标。而TLSs的预后价值在独立队列(MEDUSA)中得到验证，为后续研究指明方向。

Dean A. Fennell团队的工作为这种难治性肿瘤的精准治疗开辟了新途径，其揭示的生物学机制可能拓展至其他低TMB肿瘤的免疫治疗研究。未来需要在前瞻性队列中验证TLSs评分系统的预测效能，并探索靶向EMT通路（如E2F抑制剂）与ICB的协同作用。