急性电刺激干预在非人灵长类缺血性脑卒中模型中的神经保护作用研究

针对急性缺血性脑卒中治疗手段有限的临床难题，华盛顿大学研究团队通过非人灵长类模型，首次证实发病后1小时实施的θ爆发式皮层电刺激能显著降低梗死体积（减少约50%），抑制peri-infarct区c-Fos表达和γ波段ECoG功率，减轻神经炎症反应。该研究为急性期神经保护提供了新型无药物干预策略，发表于《Nature Communications》。

　　

在全球每年760万缺血性脑卒中患者面临治疗选择有限的背景下，急性期干预手段的开发始终是神经科学领域的重大挑战。尽管溶栓治疗和血管内取栓术已应用于临床，但严格的适应症标准将众多患者拒之门外。更令人遗憾的是，过去数十年针对急性缺血的神经保护药物研究屡屡折戟，从动物模型到临床转化的成功率不足5%。这种困境促使科学家们将目光转向神经调控技术——尤其是当研究发现皮层过度兴奋导致的"扩散性抑制（spreading depolarizations）"会加速梗死区扩展时，如何安全抑制peri-infarct区域的电活动成为突破方向。

华盛顿大学（University of Washington）的Jasmine Zhou、Karam Khateeb和Azadeh Yazdan-Shahmorad团队在《Nature Communications》发表的研究中，创新性地将θ爆发式电刺激（theta burst stimulation）应用于非人灵长类（NHP）急性卒中模型。研究人员采用多模态人工硬脑膜技术，结合光血栓法（photothrombosis）在食蟹猴感觉运动皮层制造直径1.5mm的精确缺血灶，通过嵌入式ECoG阵列实时监测神经电活动变化。实验组在卒中后1小时开始施加5Hz爆发频率（内含5个1kHz双相脉冲）的连续刺激，电流强度60μA，每次持续10分钟共6个循环。

关键技术包括：1）光血栓法建立可重复的NHP皮层缺血模型；2）多通道ECoG记录peri-infarct区γ波段（30-59Hz）功率变化；3）三维组织重建量化梗死体积；4）c-Fos/lba1/NeuN多重免疫荧光标记神经元激活与微胶质细胞反应；5）电场模拟分析刺激空间分布。

研究结果部分显示：
《Reduction in ischemic lesion volume with acute cortical stimulation》
通过尼氏染色三维重建发现，刺激组（猴F、G）梗死体积（15.9mm³、23.3mm³）较对照组（猴D、E）减少47-55%，尤其抑制了病灶向内侧扩展的趋势。电场模拟显示刺激覆盖约3mm²皮层区域。

《Electrophysiological analysis of the ipsilesional cortex》
ECoG分析显示刺激组γ功率在70-110分钟较基线显著降低（P<0.01），而对照组同期出现异常升高。病灶边界电极在10分钟内即出现γ功率持续衰减，证实光血栓模型的可靠性。

《Decrease of post-ischemia c-Fos activity》
免疫荧光显示对照组peri-infarct区c-Fos⁺神经元占比达38.7±2.1%，是远端区域的4.2倍（P<0.001），而刺激组仅12.5±1.8%且无区域差异，证实电刺激有效抑制缺血诱导的神经元过度激活。

《Alleviating neuroinflammatory response》
Iba1染色显示刺激组微胶质细胞覆盖率（18.3±1.5%）显著低于对照组（31.7±2.3%，P<0.001），且细胞形态更接近静息状态，提示神经炎症减轻。

这项研究开创性地证实：急性期皮层电刺激通过三重机制发挥神经保护作用——抑制γ振荡反映的神经网络过度兴奋、降低c-Fos标记的神经元电活动、减轻Iba1⁺微胶质细胞介导的炎症反应。特别值得注意的是，1kHz高频脉冲可能通过诱导突触后神经元反复超极化（recurrent hyperpolarization），阻断缺血诱导的"兴奋毒性（excitotoxicity）"恶性循环。相较于传统TMS疗法，这种硬膜外微刺激具有更高的空间精度，其保护效应却能辐射至整个peri-infarct区域，这可能是通过皮层内抑制性连接实现的。

该成果为急性卒中治疗提供了全新思路：在现有血管再通治疗时间窗外，增加基于神经调控的"电保护窗"。研究者特别指出，这种策略可避免药物研发中常见的种属差异问题，其抑制γ振荡的效应与人类皮层抑制的EEG特征高度吻合。未来可探索将该模式转化为无创性TBS或tDCS方案，这对占卒中患者15%的纯皮层梗死亚群尤为重要。正如讨论部分强调的，这项研究首次在大型动物模型中系统揭示了急性电刺激的神经保护机制，为临床转化奠定了坚实基础。