前脑组装体支持快速放电人类PVALB+皮质中间神经元发育并揭示精神分裂症相关缺陷

本研究通过建立人类前脑组装体（forebrain assembloid）模型，成功在120天内诱导出具有分子特征和电生理特性的PVALB+皮质中间神经元（cortical interneurons）。利用该平台模拟精神分裂症相关结构变异（SVs），发现疾病相关缺陷影响中间神经元迁移、分子谱系及调控γ振荡（γ-oscillations）的能力，为精神分裂症风险机制研究提供新见解。

　　

引言

精神分裂症是一种与γ振荡缺陷相关的疾病，其病理机制涉及快速放电的PVALB⁺皮质中间神经元功能障碍。尽管动物模型和患者研究提示中间神经元异常，但人类发育早期阶段的缺陷机制尚不明确。本研究通过建立前脑组装体系统，模拟人类中间神经元发育过程，并探索精神分裂症相关结构变异的影响。

结果

精神分裂症相关结构变异模型的建立

通过CRISPR-Cas9技术构建了三种与精神分裂症相关的结构变异（SVs）同基因细胞系：22q11.2缺失、15q13.3缺失和2q34缺失。这些变异在动物模型中均显示与皮质中间神经元缺陷相关。

背侧和腹侧前脑类器官的诱导与组装

背侧前脑（dFB）类器官表达FOXG1和PAX6，呈现皮质层状结构；腹侧前脑（vFB）类器官则表达NKX2.1和LHX6，标志中间神经元前体。将两者组装为前脑组装体后，观察到中间神经元向背侧迁移并整合为功能性网络。

PVALB⁺中间神经元的快速生成

组装体在120天内生成LHX6⁺/PVALB⁺中间神经元，表达篮状细胞标志性突触结构。单细胞测序显示这些细胞与人类胎儿皮质中间神经元高度相似，并分化为SST⁺和PVALB⁺亚型。

电生理特性与网络活动

PVALB⁺神经元表现出快速放电特性，包括延迟激活和非适应性放电模式。多电极阵列（MEA）记录显示，抑制性中间神经元缺失导致γ振荡减弱，模拟精神分裂症的神经活动异常。

疾病相关表型

• 22q11.2缺失：中间神经元迁移缺陷，与线粒体功能受损（如SLC25A1和MRPL40表达下调）相关。

• 15q13.3缺失：PVALB⁺神经元中钙黏蛋白（CDH9、PCDH7等）表达显著降低，影响突触形成。

• 2q34缺失：ERBB4基因部分缺失，干扰中间神经元成熟。

讨论

该研究首次在人类模型中重现PVALB⁺中间神经元的快速发育，并揭示精神分裂症相关变异的多阶段缺陷。迁移障碍、分子谱系异常及γ振荡失调为疾病机制提供了新解释，同时为药物筛选和个性化治疗奠定基础。

研究局限性

尽管模型成功模拟了部分疾病表型，但无法完全复制精神分裂症的复杂遗传背景。此外，γ振荡缺陷是否特异性由PVALB⁺中间神经元介导仍需进一步验证。