磷酸甘油酸激酶1通过酶依赖与非依赖双重机制驱动糖尿病肾病进展

本研究针对糖尿病肾病(DKD)这一临床难题，揭示了磷酸甘油酸激酶1(PGK1)通过双重机制促进疾病进展：其酶活性产物3-磷酸甘油酸(3-PG)通过抑制GPX1激活NLRP3炎症小体；非酶活性状态下通过与Aldh1I1结合激活UNC5CL炎症通路。研究团队通过多组学分析和基因编辑技术，发现FDA批准的奥克太尔帕莫酸盐等三种PGK1抑制剂可显著改善DKD症状，为临床治疗提供了新靶点。

　　

糖尿病肾病(DKD)作为糖尿病最严重的微血管并发症之一，已成为终末期肾病的主要病因。尽管现有治疗手段如SGLT2抑制剂取得一定疗效，但异常糖代谢在DKD发病中的具体机制仍不明确，特别是糖酵解中间产物3-磷酸甘油酸(3-PG)的作用长期被忽视。更棘手的是，临床缺乏针对DKD关键代谢节点的特异性靶向药物，这促使科学家们深入探索糖代谢异常与肾脏损伤的分子联系。

江南大学无锡医学院基础医学系的研究团队在《Cell Reports Medicine》发表重要研究成果。该研究通过217例DKD患者队列的代谢组学分析，首次发现血清3-PG水平与疾病严重程度呈正相关。进一步机制研究揭示，糖酵解关键酶PGK1通过"一酶双机制"驱动DKD进展：一方面通过催化生成3-PG抑制GPX1活性，激活NLRP3炎症小体；另一方面以非酶形式与Aldh1I1结合，促进UNC5CL介导的炎症级联反应。研究还通过高通量筛选发现化疗药物奥克太尔帕莫酸盐等三种PGK1抑制剂具有显著肾脏保护作用。

研究采用多学科交叉技术路线：1)GC-MS代谢组学分析DKD患者血清代谢特征；2)构建肾小管特异性PGK1敲除/过表达小鼠模型；3)LC-MS/MS联合免疫共沉淀鉴定蛋白互作网络；4)分子动力学模拟筛选PGK1抑制剂。这些技术系统揭示了PGK1在DKD中的核心作用。

主要研究发现：

1. 代谢组学揭示DKD患者血清3-PG升高：通过三中心临床样本分析，发现3-PG水平与尿白蛋白/肌酐比值(UACR)显著正相关，且随疾病进展逐步升高。动物实验证实糖尿病小鼠肾脏PGK1表达和活性均显著上调。

2. PGK1酶活性产物3-PG促进肾脏损伤：补充3-PG可加重糖尿病小鼠肾功能恶化、肾纤维化和氧化应激。机制上，3-PG通过抑制抗氧化酶GPX1，激活NLRP3炎症小体，促进IL-1β等炎症因子释放。

3. PGK1非酶活性调控炎症通路：转录组分析发现PGK1缺失显著下调炎症介质UNC5CL表达。PGK1通过与Aldh1I1结合，促进UNC5CL/IRAK1/TRAF6复合物形成，激活NF-κB和JNK信号通路。

4. PAX5转录调控PGK1表达：染色质免疫沉淀证实转录因子PAX5直接结合PGK1启动子区(-1195至-895bp)，介导高糖诱导的PGK1上调。

5. PGK1抑制剂展现治疗潜力：从4,160种天然产物和1,729种FDA批准药物中筛选出C-16、利立尼定和奥克太尔帕莫酸盐三种PGK1抑制剂，可显著改善糖尿病小鼠肾功能和肾脏病理改变。

这项研究的重要意义在于：首次系统阐明PGK1通过"代谢-炎症"双重机制驱动DKD进展，突破传统认为糖酵解酶仅通过代谢产物发挥作用的认知局限。发现的PGK1/Aldh1I1/UNC5CL轴为理解肾脏炎症反应提供了新视角。特别是奥克太尔帕莫酸盐作为已上市药物，其肾脏保护作用的发现为DKD治疗提供了快速转化的可能性。该研究为开发靶向糖代谢-炎症交叉调控网络的新型DKD治疗策略奠定了理论基础。