免疫压力驱动呼吸道病毒在长期感染中的进化模式解析

本研究针对呼吸道病毒在长期感染中观察到的进化模式，通过构建可调粗糙度的适应性景观模型，结合免疫压力参数化模拟，揭示了免疫逃逸突变在驱动非同义替换率升高、病毒谱系分化和平行突变中的核心作用。研究发现仅靠复制适应性景观无法解释临床观察到的进化模式，而引入同时影响复制适应性和抗原性的多效性位点后，模型成功重现了所有四种典型进化模式，为免疫缺陷患者的个体化治疗和变异株预警提供了理论依据。

　　

呼吸道病毒如SARS-CoV-2和流感病毒通常引起急性感染，但在免疫缺陷患者中可能持续数月甚至数年。这类长期感染已成为病毒进化的特殊温床，临床观察发现四个令人费解的进化模式：非同义替换率持续高于同义替换率、病毒分化成多个共存谱系、不同患者出现平行突变、以及抗原进化速率的个体差异。这些现象背后的驱动机制一直未能阐明，而理解这些机制对指导免疫抑制患者的临床管理和预测潜在流行变异株至关重要。

埃默里大学（Emory University）微生物与分子遗传学项目的研究人员通过构建创新的计算模型，在《Virus Evolution》发表的研究给出了答案。该团队开发了可调粗糙度的"崎岖富士山"适应性景观模型(RMF)，将病毒基因组位点分为四类：同义位点(S)、表型位点(P)、抗原位点(A)和多效性位点(PA)。通过τ-跳跃算法模拟不同免疫压力参数下病毒群体在宿主内的进化动态，发现仅含P位点的模型无法重现临床观察模式，而引入PA位点后所有四种进化模式都得到完美再现。

研究采用的主要方法包括：1)基于RMF模型构建包含400-800个位点的病毒基因组结构；2)使用Gillespie算法模拟固定群体规模下的病毒进化；3)参数化免疫压力强度(q)和广度(p)量化抗原适应度F_A；4)通过时间校准系统发育树分析谱系分化；5)比较不同景观粗糙度(c值)下的进化轨迹。所有模拟均设置群体规模N=5000，突变率μ=2.5×10^-5，以反映长期感染中较大的有效群体规模。

在"病毒群体规模调节选择与遗传漂变强度"部分，研究证实小群体(N=40)以遗传漂变为主，而大群体(N=5000)呈现明显的适应性进化特征，为后续模拟采用大群体参数提供了依据。"静态复制适应性景观无法解释观察到的非同义替换过量"部分显示，无论景观粗糙度如何(c=0.03-0.5)，仅含P位点的模型都无法维持长期感染中持续的高dN/dS比值——在崎岖景观上病毒快速陷入局部适应峰后净化选择占主导，而在平滑景观上选择效率过低。

"病毒群体在静态复制适应性景观上不会实质性分化"的系统发育分析表明，缺乏免疫压力时病毒群体趋向单系进化，无法产生临床常见的多谱系共存现象。"平行 substitutions 在静态复制适应性景观上不易发生"进一步揭示，相同起始条件和景观参数下，不同模拟个体间几乎不共享高频非同义突变，与临床观察到的平行进化模式形成鲜明对比。

转折出现在引入免疫压力后。"抗原进化速率的个体差异可由免疫压力强度与广度的差异解释"部分显示，免疫强度参数q从0增至0.9时，抗原分歧度显著提升；而中等免疫广度(p=0.8)最能促进抗原进化。"免疫压力增加非同义替换率"的量化分析证明，PA位点的双重选择压力使dN/dS比值持续大于1，且该效应在q=0.8和p=0.8时最显著。"免疫压力导致多谱系共循环"的系统发育证据显示，负频率依赖性选择可维持2-3个抗原差异谱系的长期共存。

研究结论指出，免疫压力通过多效性位点的双重选择作用，成为解释长期感染中病毒进化模式的关键驱动力：1)抗原逃逸需求维持了持续的正选择信号；2)负频率依赖性选择促进多谱系共存；3)有限的免疫逃逸路径导致平行进化；4)个体免疫状态差异造成抗原进化异质性。该发现不仅为理解免疫缺陷患者的病毒进化提供了统一框架，对监测潜在流行变异株的出现也具有重要意义——研究提示中等免疫广度的宿主最可能产生抗原显著变异的病毒，这类个体需要特别关注。